打破常规!《Nature》最新进展!让CAR-T细胞直接靶向癌细胞内蛋白质,实现小鼠肿瘤完全消退!

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最新一项发表在《Nature》杂志上的新研究,直接让CAR-T细胞靶向肿瘤细胞内的特异性蛋白质进行杀伤,成功地让小鼠体内的肿瘤消退。这一新的研究进展有望扩大免疫治疗的范围。同时该研究团队也将在未来推动该疗法进入临床。



在以往的文章中我们就提到过,CAR-T疗法在实体肿瘤治疗中需要解决2个问题:一个是肿瘤微环境对于CAR-T细胞的抑制作用;另一个则是需要找到实体肿瘤特异性的靶点,从而让CAR-T细胞实现精准的治疗打击。

但是找到只在实体肿瘤组织中表达但是在正常细胞中不表达的靶点是一件十分困难的事情,另外癌细胞在发展过程中也会想尽办法隐藏自己的特征,这就使得我们要找到癌细胞的特异性靶点十分困难。

为了让CAR-T细胞疗法发挥出更好的治疗效果,费城儿童医院的研究团队选择了一条打破常规的道路:他们不再选择细胞表面的特异性靶点,而是选择那些实体肿瘤细胞内表达的必须的蛋白质,通过让CAR-T细胞靶向这些特异性的蛋白质发挥治疗作用!这一最新的治疗进展发表在顶级期刊《Nature》杂志上。

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该文章封面(图片来源:《Nature》杂志官网)

为了找到这个可以用于作为治疗靶点的蛋白质肽段,研究人员一共对8名神经母细胞瘤患者的肿瘤组织进行了相关的检测,从7608个肽段中寻找可以用作治疗的靶点。之后,再和人类的免疫库进行比对,寻找那些只在肿瘤中特异性表达的肽段,最终研究人员一共找到了源自神经母细胞瘤中13个特异性的肽段。

之后,再根据肽段的免疫亲和力、突变情况以及对神经母细胞瘤的复发率的影响等多个条件的筛选,研究人员最终确定了具有最高免疫治疗潜力的靶点:PHOX2B蛋白。之后研究人员根据PHOX2B开始设计对应的CAR-T细胞,从而实现对肿瘤的精准打击。

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通过对发现的抗原进行测试和排序后最终确认PHOX2B 为免疫治疗的靶点(图片来源:参考资料1)

研究人员构建了一个多次复发的神经母细胞瘤小鼠模型,数据显示小鼠体内的肿瘤正在以极快的速度增长。结果显示:在小鼠接受新型的CAR-T细胞治疗后,肿瘤均消退!

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接受治疗的小鼠肿瘤迅速消退(图片来源:参考资料1)

这项研究扩大了CAR-T细胞疗法的范围,并且有望让一些原本不可能成为治疗靶点的癌症驱动基因变成可以治疗的靶点,这将有望打开目前治疗靶点匮乏的局面。

自2017年全球首款CAR-T细胞疗法获批上市以来,CAR-T细胞疗法就逐渐进入大众的视野。截止到目前,中国也已经有2款CAR-T细胞疗法上市。虽然目前获批的CAR-T细胞疗法都是针对血液肿瘤,但是实体肿瘤是CAR-T细胞疗法必然要进军的领域。

目前已经有多种方式可以帮助解决CAR-T细胞进入到肿瘤微环境中受到抑制的情况,比如让CAR-T细胞自分泌PD-1/PD-L1抗体等,如今又通过这一另辟蹊径的方式找到肿瘤“特异性靶点”,这些新的进展,都将给我们战胜肿瘤提供更多的信心。


参考资料:


1.Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs

2.Researchers develop a new class of CAR-T cells that target previously untargetable cancer drivers


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