免疫治疗2020年中国学者的5大重磅研究成果!效果更好、副作用更低、成本更少!

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免疫治疗2020年中国学者的5大重磅研究成果!效果更好、副作用更低、成本更少!

作者:上海细胞治疗集团

来源:上海细胞治疗工程技术研究中心

药时代获得授权转载。衷心感谢!

继手术、放化疗和靶向药之后,第四代癌症治疗技术——免疫治疗已经在过去的几年里面走进临床,并且在临床治疗中取得了不俗的治疗效果。

但是,免疫治疗发展到如今,依旧有着很多的难题等待我们去解决,就让我们来看看2020年,在免疫治疗领域,华人科学家研究的5大重磅成果。

颠覆!改写教科书:细胞毒性淋巴细胞杀死靶细胞新发现

关于细胞毒性淋巴细胞如何诱导靶细胞死亡的,一直都是研究的重要课题,其实到现在我们了解地也不是很清楚,2020年由北京生命科学研究所在《Science》杂志上发表的一篇文章就为我们带来了改写教科书的研究成果。

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改写教科书,细胞毒性淋巴细胞诱导靶细胞发生不依赖Caspase的焦亡!

在这项研究中,首次揭示了细胞毒性T细胞除了经 Caspase 活化从而导致细胞焦亡之外,还可以通过分泌颗粒酶 A(Granzyme A)切割 Gasdermin B (GSDMB) 以诱发细胞焦亡。这也让我们对于细胞毒性淋巴细胞的工作原理有了新的认知,这将帮助我们有针对性的提高肿瘤治疗的效果。

B细胞、T细胞互补,共同提高免疫治疗效果

在免疫治疗中,B细胞一直是个缺失的存在——但是在自然免疫中B细胞和T细胞都是免疫系统的王牌部队,然而关于B细胞在肿瘤免疫治疗中的作用,依旧存在着很大的争议。

那么B细胞是否可以促进免疫治疗的作用呢?2020年3月5日由中山大学发表在国际顶级期刊《Cell》杂志上的文章就揭开了B细胞在肿瘤免疫治疗中的作用:

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图片来源:《Cell》官网

在对乳腺癌患者新辅助化疗前后的样本进行单细胞的检测时候发现,有一个关键的B细胞亚型在化疗后出现,可以通过增强免疫效应从而提高肿瘤免疫中浸润性T细胞的杀伤作用,从而发挥出更好地抗肿瘤效果。

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这对于我们后续设计免疫治疗方案有着重要的意义:并且再一次告诉我们,免疫系统其实是一个整体,通过调动整体的免疫去对抗癌症,或许可以起到更好的治疗效果。

致命的副作用细胞因子风暴,到底是如何产生的?

CAR-T细胞疗法作为对抗癌症的新型利器,除了在血液肿瘤中不断发光发热,在实体肿瘤的治疗中也在不断迈进。但是伴随着CAR-T细胞疗法而来的还有细胞因子风暴(CRS)这个可怕的副作用,在早期的CAR-T细胞治疗研究中,就有因为CRS发生导致患者死亡的案例,到目前为止,依旧需要配合成熟的团队来处理CRS。

那么,可怕的细胞因子风暴到底是如何发生的呢?2020年1月17日,中国医学科学院北京协和医学院的团队就在《Science Immunology》上发表了一篇最新的研究就我而我们带来了新的解释。

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图片来源:《Science Immunology》官网

在这篇研究中发现,CAR-T细胞引发细胞因子风暴主要分为下面几个步骤:

首先CAR-T细胞释放颗粒酶B迅速激活靶细胞中的半胱天冬酶3,从而裂解产生Gasdermin E(GSDME),使得细胞凋亡;

接着凋亡的细胞可以调动巨噬细胞,从而也会在短时间内释放大量的细胞因子;

最后,大量的细胞因子开始参与到促进细胞凋亡的进程中,这使得进程进一步加剧,从而导致细胞因子风暴的产生。

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在另外一项关于CRS产生的研究中就表明了巨噬细胞在其中的作用,此次研究进一步补充了CRS发生的原理,有利于我们找到更好的治疗方式,降低CRS的发生率。

这项研究发现 CAR-T 细胞通过释放颗粒酶 B 快速激活靶细胞中的 caspase 3。活化的 caspase 3 可切割活化GSDME(GSDME 是在 B 白血病和其他靶细胞中高表达的一种打孔蛋白,是细胞焦亡的执行蛋白之一),进而导致大面积的细胞焦亡的发生。

化学物也可促进免疫疗法效果,降低治疗成本

由于免疫疗法是作用于免疫系统对抗肿瘤,这也就意味着免疫疗法可以和多种治疗方式联用。目前已知的治疗方式包括手术、放化疗和靶向药都可以和免疫治疗联用。比如纳米材料技术也可以和免疫治疗携手,从而发挥更强的治疗效果。

然而让人想不到的是,来自中国北京大学的生命科学院的研究团队却将一种化学物–二价锰离子引进到免疫治疗中。

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图片来源:《Cell Research》官网

本次研究发现二价锰离子可以有效地促进抗原递呈细胞的能力,从而可以产生更强的免疫效果,促进肿瘤免疫治疗的效果。

在一期的临床研究中,治疗效果相当喜人。在多种复发难治或进展期上皮源肿瘤患者中,二价锰离子和 PD-1 抑制剂联合使用的客观缓解率可以达到45.5%,可以说是一个相当不错的数据了。考虑到二价锰离子的价格,确实可以降低免疫治疗的成本。

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图片来源:参考资料4

当然,降低成本除了使用价格相对低的联合药物,也可以在工艺上进行选择。比如在CAR-T细胞的制备中,和病毒载体制备的CAR-T细胞相比,使用电转工艺制备可以控制制备成本,从而降低治疗费用。

CAR-T细胞疗法再升级,疗效更持久,副作用更低

既然说到了CAR-T细胞疗法,就不得不提到CAR-T细胞的优化之旅。在经过3代CAR-T细胞的更迭之后,已经形成了CAR-T细胞的基础框架,由于后续可以优化的靶点和方向比较多,就以治疗效果对CAR-T细胞疗法进行区分。

由中科院团队、北京大学和加州大学三方团队就对于CAR-T细胞疗法的优化进行了进一步的探索,从而找到了一个重要的优化路径。

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图片来源:《Cell》官网

在这项研究中,研究人员给CAR-T细胞引入了一个新的片段CD3ε,结合了CD3ε的CAR-T细胞比没有装备的CAR-T细胞表现出了更持久的活力,这将帮助患者获得更长的生存期;另外,前面也说到了细胞因子风暴。引入CD3ε只有CAR-T细胞分泌的细胞因子也会降低,从而降低副作用细胞因子风暴发生的概率,提高治疗的安全性。

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在国际医疗的舞台上,中国学者也在不断贡献高质量、高水平的研究,这也有力的推动了国内免疫治疗的发展。目前以“CANCER(癌症)”和“CAR-T”为关键词在全球临床实验中心官网搜索,显示国内的研究数目已经超过美国,成为研究数量最多的国家。

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相信中国学者的不断努力,会为我们带来更有效、更安全、更便宜的免疫治疗技术,让免疫治疗惠及更多的癌症患者。

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