PD-1携手CAR-T疗法!强强联合能否打破实体瘤治疗困局?

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PD-1携手CAR-T疗法!强强联合能否打破实体瘤治疗困局?

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中国新药研发,我要“送你一朵小红花”!

作者:上海细胞治疗集团

来源:上海细胞治疗工程技术研究中心

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PD-1携手CAR-T疗法!强强联合能否打破实体瘤治疗困局?

免疫治疗组作为做新一代的癌症治疗技术,在如今的临床治疗中已经发挥了巨大的作用:

作为免疫治疗的排头兵,PD-1/PD-L1抑制剂目前已经在多种实体肿瘤治疗中获批,并且依旧在不地开拓疆土;

在血液肿瘤治疗中发挥了巨大作用的CAR-T细胞疗法,其治疗晚期复发难治的血液肿瘤患者4年的生存率也超过4成,可以说治疗效果十分显著。

如果将这两种疗法结合在一起,是否可以更好地提高治疗效果,帮助我们对抗实体肿瘤呢?

就让我们一起来了解下肿瘤治疗黑科技——利用CAR-T细胞自分泌PD-1抗体治疗实体瘤。

免疫治疗的两大里程碑

免疫检查点抑制剂与CAR-T

免疫治疗发展至今诞生了两大里程碑式的突破——以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(CPB)类抗体药物,和以CD 19-CAR T为代表的细胞类药物。

免疫检查点抑制剂(CPB)

2018年的诺贝尔生理学和医学奖被颁发给了美国免疫学家 James P. Alison 和日本免疫学家 Tasuku Honjo,以表彰他们在肿瘤的免疫研究领域所作的贡献,而基于他们研究理论所诞生的药物,正是免疫检查点抑制剂。

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James P. Alison 与 Tasuku Honjo 分别发现了CTLA4 与 PD-1分子对免疫反应的抑制机制

免疫检查点(Immune cheekponit)是免疫系统中起抑制作用的调节分子,它在机体维持自身耐受,防止自身免疫反应,控制免疫应答时间、强度使组织损伤最小化等过程中发挥着重要作用。而在肿瘤的发展中,免疫检查点也是造成肿瘤免疫逃逸的原因之一。

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免疫检查点抑制剂可以与免疫检查点分子特异性结合,使以T细胞为代表的免疫细胞重新恢复免疫功能。截至目前,全球获批上市的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已达10款,其中包括美国的六款,与国产4款。

CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞疗法是通过基因转导使患者T细胞表面能够表达嵌合抗原受体CAR,将这些表达有CAR的T细胞回输到患者体内,可以特异识别并杀伤肿瘤细胞。

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上图为我们展示了T细胞TCR与CAR对靶细胞识别的区别:TCR(T Cell Receptor )是T细胞表面受体,可以识别靶细胞通过MHC分子提呈的抗原,从而激活T细胞对靶细胞的免疫,但这条激活途径也会受到靶细胞表面MHC分子的限制;CAR(Chimeric Antigen Receptor)即嵌合抗原受体,是经人工设计、转导并表达的表面受体,CAR一般由抗原结合区、铰链区、跨膜区和激活区组成,它可以突破MHC对T细胞的限制,直接识别特定的抗原并杀伤靶细胞。

目前,CAR-T在血液部分肿瘤治疗中取得了极大的进展,目前全球范围已上市的3款CAR-T细胞产品所对应的适应症都是血液型肿瘤。

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图片为18年公布的CAR-T在血液肿瘤治疗中患者的响应率,而根据最新的研究数据,CAR-T用于部分血液肿瘤治疗的响应率已经接近100%,但免疫相关副反应以及治疗后的复发仍是其所面临的主要问题;此外,尽管CAR-T在实体肿瘤治疗中取得了一些进展,真正突破仍面临重重挑战,包括实体瘤表面用于特异性识别抗原的缺乏与肿瘤微环境的抑制——因此我们需要一种新的治疗技术来帮助我们更好地对抗实体肿瘤。

自表达PD-1抗体CAR-T细胞

治疗实体肿瘤的探索

针对于以上免疫治疗过程所遇到的挑战,上海细胞治疗集团展开了对“CAR-T + 免疫检查点阻断”治疗的探索。

自表达PD-1抗体CAR-T细胞(aPD1-CAR T)是通过基因工程改造T淋巴细胞,使其在表达特定嵌合抗原受体(CAR)识别肿瘤细胞的同时,可以自分泌PD-1抗体,从而突破实体肿瘤免疫微环境的限制,激发外源性CAR-T与内源性肿瘤侵润T细胞的双重抗瘤机制,起到协同杀伤肿瘤的作用。

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根据对自表达PD-1抗体CAR-T细胞治疗实体瘤患者的跟踪随访:那些经治疗获得客观缓解的患者,有60%的机率获得40月以上的生存期;而那些治疗后病情稳定的患者,则有40%几率获得40月以上生存期。

而在治疗安全性方面,接受回输后总副反应发生率仅为28.7%,主要集中在1、2级,3及以上副反应发生率仅为3.7%。

PD1-MSLN-CAR T 细胞治疗晚期实体肿瘤

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在上海市第十人民医院肿瘤科发起的一组多线标准治疗失败的MSLN阳性的复发/难治性实体瘤患者临床试验中:2例患者获得部分缓解(PR),4例患者病情稳定(SD),在两名直肠癌患者中,控制率达到了100%。

利用CAR-T细胞较强的靶向性+PD-1抗体解除CAR-T细胞可能遇到的免疫抑制环境,从临床试验来看,是可以提高肿瘤的临床治疗效果的。相信伴随着免疫治疗的发展,越来越多的肿瘤患者将从中受益。

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