正值年报季，预期不好的药企都经历了估值超跌下杀，市场企图通过提前预判来规避风险。很不幸恒瑞医药也正在经历年报公布之前的至暗时刻，眼看马上跌穿2000亿市值大关。
有人幸灾乐祸，认为估值泡沫还能再挤挤，35倍市盈率还是太高了；
有人垂头丧气，认为恒瑞医药已经担不起创新药研发扛旗者的名号；
连续下跌超过一年，市值距离最高点跌去70%，恒瑞医药真的不行了吗？
2021年年底至今，发生了太多大事件。外部因素，俄乌战争的爆发，西方世界各种花样制裁手段频出，花费几十年时间好不容易构建的国际秩序和普世价值观轰然崩塌。世界开始走向封闭，全球一体化进程严重受阻。内部因素，国内疫情反弹，在动态清零原则指导下，各地疫情防控再度上紧发条。
各行各业都在走下坡，沪指一度差点跌破3000点。医药行业，又有自己的特殊情况。国家集采已经进行到第六轮了，以仿制药为主的药企被杀得七荤八素，翻身无望。
以未盈利生物科技公司扎堆的港股为例，港股18A刚开通的时候，创新标的的稀缺性迅速吸引大量看好医药长远发展的投资者。直到2021年年中之前，能够顺利上市港交所的18A公司都能得到不错的估值溢价。
这种估值溢价在2021年6月底达到顶峰。2021年7月，针对“药企扎堆研发相对成熟靶点，导致同质化竞争极大地压缩了产品的利润空间”的现象，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿。至此，拐点出现，并一路向下。2021年下半年至今上市的18A公司出现了大面积破发。
香港上市生物科技指数（HSHKBIO）从2021年7月开始下跌，虽然有所反弹，但距今也已跌去超过50%。
图1. 香港上市生物科技指数（HSHKBIO）走势图，来源：同花顺
创新药代表PD-1/L1在2021年11月的医保谈判中再度降价。至此，国产PD-1年费经历了从30万元，降至10万元，再降至5-8万元左右，直至4万元以内。第5款获批上市的正大天晴/康方生物PD-1派安普利单抗，已经将年治疗费用降至低于3万元的水平。不出意料的话，恒瑞医药的PD-1卡瑞利珠单抗2021年的营收增长并不会太好看。
这也让市场清楚地看到，即便是花费巨额代价研发出来的创新药，高利润期也不会太久，而且在目前国内研发同质化严重的当下，创新药的价值被大幅削弱。
国内市场前景不乐观，闯关出海就承载了更多希望。但是2021年12月，美国FDA相关态度表明，药品出海逻辑可能生变。果不其然，2022年2月，信达生物与礼来制药联合研发的PD-1抗体信迪利单抗在美国上市的申请，遭到肿瘤药物咨询委员会（ODAC）否决。这意味着国内创新药出海难度会加大，周期将拉长。
并且一个尴尬的现实是——转型期的恒瑞医药既要承受仿制药集采带来的暴击，又要承受创新药估值泡沫破裂的伤害。在这种压力之下，恒瑞医药被迫做了一些改变。
在以往的印象中，恒瑞医药像个固执的保守派，坚守着自己的底线，比如坚持自研为主，坚持研发支出资本化等等。
2021年全年，恒瑞医药总共“License-in”四款在研药物，耗资数十亿元。这被市场认为是对当前形势的“妥协”，在早前的媒体沟通会上，恒瑞医药表示并不是不重视“License-in”，而是搜罗了一圈发现，外面的项目没有多少性价比，还不如自己做。
这一方面说明恒瑞医药对自研团队的信心十足，但坏处是BD团队没有得到充分的锻炼，以至于一出手就遭遇“滑铁卢”。2021年8月，恒瑞宣布与万春布林签订战略合作协议，耗资13亿引进GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，但4个月后，万春医药方面传来消息称，其新药“普那布林”被美国FDA拒绝批准上市。
图2. 2018-2021年恒瑞License-in布局
除了在研发管线准备突围之外，面对16年来营收首次下滑，十年来最差半年报等尴尬的局面，恒瑞医药在2021年11月宣布将研发费用资本化，这是自上市以来从未出现的情况。公开会计变更的前一周，在恒瑞医药工作了18年的财务总监周宋辞职了，接棒者是“港派”会计师刘健俊。
一系列财务动作令市场议论纷纷，有人猜测恒瑞开始对资本市场有所诉求，如计划赴港二次上市或是增发再融资，因此才去迎合市场；有人认为是为了帮助高层解锁股权激励条件，或者是为了后期研发进度可量化。
研发费用资本化，在短期内确实可以粉饰财务报表，利润将上升，市盈率将下降。不过这影响也只是短期，在基本面没有变化的情况下，这些财务手段无法改变恒瑞医药营收增速放缓、利润下滑的现实。
2021年7月，恒瑞医药发布公告称，董事长、总经理周云曙先生因身体原因辞去公司董事长、总经理以及董事会专门委员会相应职务，退居幕后一年多的孙飘扬再次以董事长的身份出现在公众面前。
而就在此公告发布一个月前的2021年6月，恒瑞医药碘克沙醇注射液意外失标。作为恒瑞医药的主营业务领域之一的造影剂，前一年销售额近36.3亿元，占比13.09%，贡献了10.78%的利润比例。而作为造影剂中核心产品之一的碘克沙醇注射液与格隆溴铵注射液双双落选，对于恒瑞医药的冲击也就不言而喻。这个冲击的影响，时间跨度可能会长达两三年。
大环境不景气，自身战略调整又遭遇多种失误，恒瑞医药已经失去蓬勃的生命力了吗？
2021年中报，恒瑞医药破天荒地揭开了神秘面纱，全线公开研发管线，这可能是接轨国际化的一个举措。
根据去年三季度在研发日披露的数据显示，恒瑞医药目前共有50余种创新产品处于临床开发阶段，其中15种递交上市申请或III期临床，40+处于I期和II期临床，20余种创新分子即将进入临床研发阶段，在研临床研究项目超过240种。
截至目前，恒瑞医药已有10种创新药在中国上市。但是这些创新药研发管线含金量几何呢？
2021年，默克研发的PD-L1/TGF-β 双功能融合蛋白遭遇四连败，在国内最先开展相同靶点“Fast-Follow”的便是恒瑞医药，该项目内部研发代号为SHR-1701。
根据其2021年半年报披露的研发管线，恒瑞医药关于SHR-1701的临床项目已有11项之多，其中，联合贝伐珠单抗+XELOX治疗晚期结直肠癌和联合化疗治疗晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌已处于临床III期阶段；其余处在临床II期有7项，处于临床I期2项。累计投入SHR-1701的研发费用已超2.22亿元。
默克PD-L1/TGF-β的数个临床项目失败，也让恒瑞医药“Fast-Follow”策略的风险彻底暴露。
图3. 恒瑞医药SHR-1701研发管线，来源：恒瑞2021年半年报
另外，恒瑞医药现有的创新药产品都面临着诸多同类竞品的压力。
2022年1月，恒瑞医药的达尔西利片获批上市。在达尔西利获批之前，全球已有四款CDK4/6抑制剂获批，包括辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、诺华的利柏西利和G1/先声药业的曲拉西利，前两者均已获批在国内上市。
CDK 4/6作为明星靶点，在国内俨然已成了一条拥挤的赛道。光是仿制药就有20余家企业布局。齐鲁制药4类仿制药哌柏西利胶囊于2020年12月获批上市，拿下了国内首仿；其余包括科伦、奥赛康、豪森、先声和山香药业5家已经递交上市申请，另有正大天晴等4家企业已开展生物等效性试验，还有11家企业获批临床。
图4. CDK 4/6抑制剂国内研发现状，来源：药渡整理
恒瑞医药的达尔西利虽然享受着首款国产CDK 4/6抑制剂的待遇，但能享受的红利期可能依旧不会太长。
类似的情况还包括在研管线中的BTK抑制剂、JAK1抑制剂、SGLT-2抑制剂、ADC等。所以这些已上市或在研的“Fast-Follow”产品对恒瑞医药来说只能起到“保营收”的作用，要达到“稳增长”的目标，恒瑞医药还欠缺一个“爆款”产品。
在前瞻性战略上面，恒瑞医药是结结实实地错过了“新冠特效药”行情。其实在国内的大型药企中，不止恒瑞，扬子江、齐鲁、豪森等等全部错过了布局“新冠特效药”研发的最佳时期。在政策鼓励研发治疗新冠药物的当下，大型药企的缺席真是令人费解。
不过，近日开拓药业普克鲁胺的III期临床成功，或许能为恒瑞带来一些想象力。因为恒瑞的在研管线里也有一款与普克鲁胺同为AR抑制剂的SHR3680。
纵使有这样或那样的失误，但不可否认的是，恒瑞医药仍然是目前国内最具创新力的药企之一。
虽然其在研发费用的投入已经被百济神州反超，但恒瑞凭借自身造血能力，走得更为稳妥。目前最紧要的，其实不是回购等资本手段来增强投资者信心，而是国际化建设、BD能力建设、克服非正常竞争手段等研发以外的能力建设。
或许我们应该再给恒瑞一些时间。后续发展如何，药渡还将持续关注。
1、《拿什么拯救你，我的恒瑞》，财健道，2022年3月28日
2、《恒瑞研发支出资本化，孙飘扬回归后再出“重牌”》，财健道，2021年11月24日
3、《潮水退去，开启创新药的“海边拾贝”时刻》，丰硕创投，2022年2月9日
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