BTK抑制剂市场谁领风骚？2026年市场规模或接近200亿美元

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BTK全称Bruton’s tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是胞浆内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，除T细胞和浆细胞外，在所有造血系细胞中均有表达。BTK是BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起重要作用，BTK异常可能诱发癌症或自体免疫疾病。BTK抑制剂是一类可与BTK共价结合的小分子化合物，通过与BTK结合并抑制其活性。目前，中国淋巴瘤发病率约为6.3/10万人，每年新发病例约为9万人，发病率年增长率为5%-7%；自身免疫性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病的发病率均在0.1%-0.3%之间，预计到2024年，以上三种疾病的发病人数分别为612.0万、397.1万、676.3万人[1]。肿瘤与自身免疫性疾病发病人数的增加，将带来药物需求的增长。

No.1 BTK的信号传导

BCR由膜免疫球蛋白(sIg)以及协同刺激分子CD79a、CD79b共同组成。BCR可通过P13Kα和P13Kδ介导的抗原非依赖型存活信号及抗原诱导的活化信号激活多种酪氨酸激酶，促进细胞的活化与成熟。BTK是BCR信号通路中的关键激酶，BCR与其相应抗原结合后信号通路被激活，通过诱导Src激酶（如LYN、SYK）成员的磷酸化催化BTK的Tyr55l和Tyr223位点发生双磷酸化而激活BTK。活化的BTK磷酸化促进下游PLC-γ的磷酸化，磷酸化的PLC-γ水解磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2）生成IP3和DAG；IP3促进细胞内钙释放，DAG协同Ca2+激活蛋白激酶C（PKC），使得MAPK、NF-KB、NFAT等信号通路活化，从而调控基因和细胞因子的表达。另外，活化的BTK可激活PI3K/AKT/mTOR生存信号级联。除BCR信号通路外，BTK还与多种细胞表面受体通路有关，如趋化因子受体（CXCR4、CXCR5）和黏附分子介导的信号通路，导致B细胞的迁移和归巢[2]。因此，BTK在B细胞疾病发展中发挥关键作用。

图片来源：News Medical

No.2 BTK抑制剂市场竞争格局

从销售规模上看，据不完全统计，目前已上市BTK抑制剂全球销售规模超过100亿美元。其中伊布替尼2020年全球销售规模达到94.4亿美元，预测2026年销售额将达到136亿美元，属于史诗级重磅炸弹产品。在伊布替尼之后上市的产品中，阿卡替尼（2020.3-2021.3）销售规模为5.2亿美元；2019年11月获批的百济神州的泽布替尼，2020年销售额为4170万美元；替拉鲁替尼（tirabrutinib hydrochloride）和奥布替尼的上市时间较晚，销售贡献在BTK市场中较小。

BTK抑制剂的销售规模预测：预计2026年整体市场规模或将接近200亿美元

仅伊布替尼和阿卡替尼两款产品在2026年的销售规模预测达到166亿美元，除此之外，还包括目前已上市的3款产品，处在NDA&临床三期的6款产品，大胆预测2026年BTK整体销售规模或将接近200亿美元。

根据头孢研究院销售端预测，2020年-2024年，中国BTK抑制剂行业市场规模将由14.1亿元人民币增长至98.9亿元人民币，年复合增长率高达81.7%。

（图片来源：头豹研究院）

No.3 BTK抑制剂在研药物竞争格局

1、从企业层面看，其中Bristol-Myers Squibb拥有该靶点相关药物最多，数量为5个；AbbVie 3个；DTRM Biopharma 3个；Principia Biopharma 3个；Biogen 3个；Merck 3个；Carna Biosciences 2个；CrystalGenomics 2个；Janssen 2个；百济神州2个。同样，国内企业诺诚健华、恒瑞等新药研发企业紧跟国际步伐，除百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼被国家药监部门加速上市外，还有数十家企业在BTK市场进行布局；例如走在前列的有：恒瑞医药的edralbrutinib、北京赛林泰的CT-1530、华东医药的CX-1440、杭州和正的HA-Z-018等等。

2、从适应症上看，多以淋巴瘤、造血系统及自身免疫性疾病为主，其中适应症为慢性淋巴细胞白血病药物25个，B细胞淋巴瘤24个，类风湿关节炎19个，套细胞淋巴瘤17个，淋巴浆细胞淋巴瘤14个，弥漫性大B细胞淋巴瘤13个，非霍奇金淋巴瘤12个，滤泡中心淋巴瘤10个，边缘区B细胞淋巴瘤10个，系统性红斑狼疮9个。

3、将处于临床状态的药物情况统计如下：据不完全统计，其中预注册1个，III期临床5个，II期临床14个，I期临床18个。

备注：“绿色”字体为国内企业布局的在研项目

No.4 重点药物介绍

目前全球已获批5款BTK抑制剂，其中伊布替尼属于第一代BTK抑制剂，阿卡替尼和泽布替尼属于第二代BTK抑制剂，奥布替尼和替拉鲁替尼属于最新一代的BTK抑制剂。第一代BTK抑制剂对BTK选择性较差，存在脱靶效应，并导致许多不良反应；第二代BTK提高了选择性，减轻了脱靶效应，但肿瘤细胞耐药突变和患者不耐受的情况仍未得到彻底的改善；因此，市场对新一代BTK抑制剂的开发提出了更高的要求。现对部分重点BTK抑制剂介绍如下：

1、伊布替尼

伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂，2013年获FDA批准上市，2017年获NMPA批准上市。它拥有长达八年的中位随访时间，是全球随访时间最长的BTK抑制剂，循证医学证据和真实世界研究数量相比其他BTK抑制剂更详实，样本量逾千人。对于已获批的五个适应症：初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）、经治CLL、初治华氏巨球蛋白血症（WM）、经治WM、经治成人套细胞淋巴瘤（MCL），伊布替尼的短期疗效及长期疗效均良好。多项经典研究显示，伊布替尼治疗初治CLL，30个月无进展生存期（PFS）率高达96%[3]，7年PFS率高达83%[4]。治疗经治CLL，1年PFS率高达94%[5]。治疗初治WM，随访14.6个月时，总缓解率（ORR）高达100%[6]。治疗经治WM，5年总生存期（OS）高达87%[7]。治疗经治MCL，中位OS长达61.6个月[8]。

2、泽布替尼

2020年6月，百济神州的泽布替尼胶囊获NMPA批准上市，用于治疗既往至少接受过一种疗法的成人MCL患者、既往至少接受过一种疗法的成人CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者两项适应症。它的获批是基于一项在中国开展的单臂、关键性2期临床试验的结果，对CLL患者和SLL患者进行肿瘤缓解评估结果显示，泽布替尼治疗的ORR为62.6%，包括3.3%的完全缓解（CR）及59.3%的部分缓解（PR），另外有22%的患者获得伴有淋巴细胞增多的PR。

3、奥布替尼

2020年12月，诺诚健华的orelabrutinib获得NMPA批准上市，用于治疗复发/难治性（R/R）CLL/SLL，以及MCL。临床研究显示orelabrutinib具有更高的BTK选择性和将近100%的BTK占有率。诺诚健华是一家处于临床阶段的生物医药公司，目前员工超过500人，产品线目前包括十几款新药，布局在肿瘤和自身免疫性疾病治疗领域。2020 ASH大会上，诺诚健华公布了orelabrutinib在80例R/R CLL/SLL中国患者中开展的II期临床研究结果，经过至少12个周期治疗后，患者的ORR达91.3%，其中有10%达到CR。经评估的12个月疾病控制率（DOR）达77.1%，12个月无进展生存率达81.1%，总生存率达86.3%。与其他BTK抑制剂相比，在相同的治疗周期内，奥布替尼显示出明显更高的CR。

4、替拉鲁替尼

2020年5月，小野制药的BTK抑制剂tirabrutinib hydrochloride（Velexbru）在日本获批用于复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。它是全球首款获批治疗复发或难治性PCNSL患者的BTK抑制剂，曾于2019年11月授予其治疗WM的孤儿药资格。针对PCNSL适应症的获批是基于一项多中心，开放标签的1/2期临床研究ONO-4059-02的积极结果，该试验旨在评估Velexbru单药治疗复发或难治性PCNSL患者的疗效和安全性；研究结果表明，根据IRC的评估，在空腹服用每日一次480 mg Velexbru治疗的17例患者中，患者的ORR达到52.9%。

5、Abivertinib

Abivertinib是由艾森生物开发的一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性靶向表皮生长因子受体（EGFR）和BTK的突变形式。2021年4月，Sorrento Therapeutics收购艾森生物，其中包括临床晚期药物abivertinib。在中国进行的针对NSCLC和B细胞恶性肿瘤患者的多项试验显示，abivertinib的安全性，耐受性和疗效良好。

结语

BTK抑制剂市场在2026年或将接近200亿美元，目前国内外多家企业积极布局，除已上市5个产品外，还有70余在研项目在快速推进中。国内企业紧跟国际步伐，在BTK抑制剂市场进行积极布局，目前已有两款产品获批上市，充分证明国内新药研发企业的研发能力和快速推进产品上市的商业化能力。

参考文献

[1] 头豹研究院-2020年中国BTK抑制剂行业短报告

[2] Campbell R, Chong G, Hawkes E A. Novel indications for Bruton’styrosine kinase inhibitors, beyond hematological malignancies[J]. Journal ofclinical medicine, 2018, 7(4): 62.

[3] Coutré S E, Furman R R, Flinn I W, et al. Extended treatment withsingle-agent ibrutinib at the 420 mg dose leads to durable responses in chroniclymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma[J]. Clinical Cancer Research,2017, 23(5): 1149-1155.

[4] Byrd J C, Furman R R, Coutre S E, et al. Ibrutinib treatment forfirst-line and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final analysisof the pivotal phase Ib/II PCYC-1102 study[J]. Clinical Cancer Research, 2020,26(15): 3918-3927.

[5] Brown J R, Hillmen P, O’Brien S, et al. Updated efficacy includinggenetic and clinical subgroup analysis and overall safety in the phase 3 RESONATETMtrial of ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphocyticleukemia/small lymphocytic lymphoma[J]. 2014.

[6] Treon S P, Gustine J, Meid K, et al. Ibrutinib monotherapy insymptomatic, treatment-naïve patients with Waldenström macroglobulinemia[J].Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(27): 2755-2761.

[7] Estupiñán H Y, Berglöf A, Zain R, et al. Comparative Analysis of BTKInhibitors and Mechanisms Underlying Adverse Effects[J]. Frontiers in Cell andDevelopmental Biology, 2021, 9: 331.

[8] Rule S, Dreyling M H, Goy A, et al. Long-term outcomes with ibrutinibversus the prior regimen: a pooled analysis in relapsed/refractory (R/R) MantleCell Lymphoma (MCL) with up to 7.5 years of extended follow-up[J]. 2019.