ESMO中国之声 I 有哪些三期临床值得关注？

小分子创新药P3及NDA阶段API研究重点和案例分享 | 博腾·药时代直播间

 

该研究为多中心、随机、开放标签的III期临床试验，比较了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗(SOXRC组)对比单独化疗（SOX组）围手术期治疗局部可切除G/GEJ腺癌的疗效和安全性。患者按1:1的比例随机分配至SOXRC组 (卡瑞利珠单抗200mg IV D1，阿帕替尼250mg PO QD D1-21，奥沙利铂130mg/m2 IV D1，替吉奥PO BID D1-14, Q3W）或SOX组。

主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）评估的病理完全缓解率（pCR, ypT0）和研究者评估的无事件生存期（EFS），次要终点为主要病理缓解率（MPR）、总病理完全缓解率tpCR（ypT0N0）、R0切除率、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）。计划的样本量为512例。

结果显示，在受试人群中，BIRC评估了pCR率，SOXRC组为18.3%（95% CI，13.0-24.8），较SOX组5.0%（95% CI 2.3-9.3）显著提高13.7%（95% CI，7.2-20.1, P＜0.0001），具有统计学显著差异。SOXRC组和SOX组MPR率分别为51.1% vs 37.8%，tpCR分别为16.7% vs 4.4%。在手术人群中，SOXRC组和SOX组的R0切除率分别为98.7% vs 94.2%，手术并发症发生率为27.7% vs 30.1%。SOXRC组和SOX组术前治疗期间3级及以上的TEAE发生率分别为36.3% vs 16.3%。

总之，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗围手术期治疗局部可切除胃/胃食管结合部腺癌较单独化疗显著改善了pCR，该方案表现出可耐受的安全性（NCT04208347）。

新辅助短程放疗后，使用卡瑞利珠单抗加化疗与长疗程局部晚期直肠癌的化放疗与化疗后的长疗程晚期直肠癌：随机对照III期试验（UNION) 是一项随机、开放的Ⅲ期临床试验（NCT04928807）。

临床分期为T3-4/N+的直肠腺癌患者，符合条件的患者按1:1的比例随机分配到卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CAPOX）组或化疗（CAPOX）组。主要终点是病理完全缓解率（pCR），关键次要终点为3年无事件生存率（3y-EFS）和总生存期（OS），其他次要终点包括R0切除率、新辅助治疗完成率、3年无病生存率、肿瘤退缩分级、安全性和生活质量等。

结果显示，CAM+CAPOX组的中位肿瘤退缩率达到98%，CAPOX组为85%。在手术人群中，CAM+CAPOX组和CAPOX组的R0切除率分别为96.2%和97.0%，保肛率分别为94.2%和89.9%，CAM+CAPOX组的pCR率显著优于CAPOX组，达到了主要终点。

CAM+CAPOX组表现出可耐受的安全性，新辅助治疗不影响手术的可行性。目前试验仍在进行中，期待后续更新数据的揭晓！

百济神州报告了评估Tislelizumab（替雷利珠单抗）联合化疗与联合安慰剂（PBO）在晚期胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）一线治疗的RATIONALE-305的最终分析结果。

数据截至于2023年2月28日，该研究共纳入977例患者，随机分成两组：替雷利珠单抗联合化疗组501人；化疗联合PBO组496人。研究随访时间至少为24.6个月。在ITT人群中，与PBO组相比，替雷利珠单抗组的OS有显著改善：PBO组的中位OS为12.9个月；替雷利珠单抗组的中位OS为15.0个月（HR=0.80 [95% CI: 0.70, 0.92];单侧P=0.0011）。

在替雷利珠单抗组和PBO组中，大于三级的治疗相关不良事件（TRAES）分别有268例（53.8%）和246例（49.8%）；TRAES分别导致16.8%和8.1%的患者停止治疗，1.2%和0.4%的患者死亡。

在ITT人群中，替雷利珠单抗联合化疗与PBO联合化疗相比，OS具有统计学意义和临床意义的改善，且耐受性良好。这些数据可以支持替雷利珠单抗联合化疗作为晚期GC/GEJC患者潜在的一线治疗选择。

另外，君实还公布了一项特瑞普利单抗对比安慰剂联合依托泊苷和铂类用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的随机III期研究（EXTENTORCH研究）。

该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。2023年5月，EXTENTORCH研究的主要终点达到方案预设的优效边界，特瑞普利单抗由此成为全球首个在ES-SCLC一线治疗III期研究中达成总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双重主要终点的PD-1抑制剂。

研究结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的PFS和OS。

翰森制药报告了阿美替尼联合阿帕替尼对比阿美替尼单药一线治疗EGFR突变的局晚或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的研究结果:这是一项多中心、随机临床研究。

这项试验从2021年6月至2022年11月，共纳入104例患者，其中98例纳入疗效分析集。其中，48例接受AUM + APA治疗，50例接受AUM治疗。截至2023年9月12日，AUM + APA组和AUM组的总体ORR分别为72.9%和64%，DCR分别为100%和94%。

在EGFR致敏突变（19 del或L858R）亚组中，AUM + APA组和AUM组的ORR分别为75%和68%。在脑转移和肝转移亚组中，AUM + APA组和AUM组的ORR分别为100%和60%，iORR分别为82%和63%；在肝转移亚组中，ORR分别为60%和33%。

在AUM + APA和AUM组中，最常见的治疗紧急不良事件（TEAEs）分别是腹泻（31% vs 12%）、皮疹（29% vs 10%）、蛋白尿（27% vs 6%）、血小板计数下降（25% vs 4%）、高血压（25% vs 6%）、肌酸激酶升高（23% vs 16%）。

报告结果显示，AUM+APA联合治疗可为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗提供一种更有效、耐受性更好的治疗选择。

ESMO大会上，迈威生物报告了一项III期试验，旨在一代长效 G-CSF（8MW0511）用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。

目前，迈威生物正在推进8MW0511上市许可申请工作，预计于年内申报新药上市申请。

符合条件的患者被随机分为两组（MW05组，n=328;PEG-rhG- CSF组N=164）。在第1周期中，MW05组的平均DSN为024天，PEG-rhG-CSF组为0.25天，DSN的平均差异[-0.02(95%C:-0.12,0.08)天]，符合非劣效性的主要终点。在第2-4个周期，DSN结果与第1个周期一致。MW05组4级中性粒细胞减少发生率低于PEG-rhG-CSF组，化疗1~4周期MW05组4级中性粒细胞减少发生率分别为16.5%、3.0%、27%、34%PEG-rhG-CSF组4级中性粒细胞减少发生率分别为19.5%、9.8%、67%6%。

两组各周期发热性中性粒细胞减少症（FN）发生率均较低，MW05组为7例（21%）PEG-rhGCSF组为6例（3.7%）。其他疗效终点和不良事件结果在两组之间具有可比性。研究期间有1例死亡，与研究药物治疗无关。

8MW0511与PEG-rhG-CSF相比具有非劣效性和类似的安全性。作为一种经HAS修饰的新型长效rhG-CSF，8MW0511能有效缩短化疗诱导的DSN，减少FN和和严重中性粒细胞减少的发生。

基石报告的三期临床试验是关于舒格利单抗+化疗vs安慰剂+化疗一线治疗晚期胃或胃食管接合处（G/GEJ）腺癌的3期研究的PFS和OS最终分析。（GEMSTONE-303）

GEMSTONE-303是一项随机、双盲、多中心3期试验，对全长、全人源抗PD-L1 mAb sugemalimab（SUGE）+ CAPOX 与安慰剂 + CAPOX 作为晚期 G/GEJ 腺癌患者（pts）的一线治疗方法进行了评估。受试者均为先前未接受治疗、HER2阳性状态未知、PD-L1表达25%、不可切除的晚期或转移性G/GEJ腺癌患者，按1:1随机分组，接受SUGE组/安慰剂（1200 mg,03w,IV）+CAPOX（capecitabine，1000mg/m2PO，BID，D1-14.03W；oxaliplatin，130 mg/m2,IVQ3W;最多6个周期）。分层因素为ECOGPS（0或1）和PD-L1表达水平（5-9%或210%），主要终点为PFS和OS。

结果显示，在2019年4月9日至2021年12月29日期间，共有479名患者被随机分配到SUGE+CAPOX（N=241）组和安慰剂+CAPOX（N=238）组。PFS和OS最终分析显示SUGE+CAPOX组与安慰剂+CAPOX组的双主要终点有显著改善。SUGE+CAPOX组的ORR为68.6%，安慰剂+CAPOX组的ORR为52.7%。所有亚组均观察到OS获益。在SUGE+CAPOX组中，G3-5SUGE/安慰剂相关ae的发生率为31.1%，安慰剂+CAPOX组为28.7%，未观察到新的安全性信号。这是首次对抗 PD-L1 mAb 治疗该疾病的 3 期试验报道，且达到了 PFS 和 OS 双主要终点。

在ESMO大会上，和黄药业报告了度伐利尤单抗（Durvalumab）和赛沃替尼联合治疗MET驱动的透明细胞和非透明细胞肾癌24个月随访的研究结果。

在24个月的随访中，ITT、PRC人群（n=41）的RR分别为29%（95% CI，16-46）和53%（95% CI，28-77）。ITT人群的中位PFS为5.8个月（95% CI，2.9 -12.3），MET驱动患者的中位PFS为15.7个月（95% CI，3.0 – 27.4）。ITT人群的中位OS为14.1个月（95% CI，7.3 – 30.7），meT驱动患者的中位OS为27.4个月（95% CI，9.3 e-34.7）。在PRC队列中，met驱动与非met驱动的PFS的风险比（HR）为0.43（95%CI，0.20-0.93，p=0.03）。

在在ccRCC队列中，39例患者接受了DS联合治疗和39例D单独治疗。DS的RR为13%，而单独使用D的RR为10%。PFS的HR为1.38（95%CI，0.5-1.2，p=0.2），OS的HR为1.5（95%CI，0.9-2.6，p=0.1）。所有ccRCC患者的中位OS为21.9个月（95% CI，18.0-26.7），met驱动患者（n=17）的中位OS为8.2个月（3.7-26.7个月）。没有看到新的安全信号。

研究结果表明，度伐利尤单抗和赛沃替尼联合用药在MET驱动的PRC中具有活性，支持正在进行的SAMETA试验（NCT05043090）。赛沃替尼似乎并不能改善伐利尤单抗治疗透明细胞肿瘤的疗效。

封面图来源：网络

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