复宏汉霖两款潜在BIC/FIC ADC亮相ESMO2023！首次发布临床前研究数据！

复宏汉霖两款潜在BIC/FIC ADC亮相ESMO2023！首次发布临床前研究数据！

2023年10月24日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，基于与宜联生物的合作，公司开发的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）HLX42及靶向PD-L1的ADC HLX43的临床前研究数据在2023 ESMO年会上以壁报形式展示。这也是复宏汉霖在ADC治疗领域最新研究成果的首次公开亮相。

HLX42发布概况

尽管多款EGFR抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经在肿瘤治疗中获得了广泛成功，但对于因耐药而导致的标准治疗失败或治疗后复发的肿瘤患者，仍存在未满足的临床需求。靶向EGFR的ADC药物有望克服这一耐药机制，为更多晚期肿瘤患者带来临床获益^[1]。HLX42是新型靶向EGFR的ADC候选药物，由高度特异性的EGFR人源化lgG1抗体分子与新型DNA拓扑异构酶- I（Topoisomerase I）抑制剂毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody-ratio, DAR）约为8。HLX42的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应^[2]，独特的作用机制使得HLX42较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。2023年8月，HLX42的临床试验申请已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。

论文标题

新型靶向表皮生长因子受体（EGFR）的ADC药物HLX42的临床前研究，以解决肿瘤对西妥昔单抗（Cetuximab）或EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药问题。

试验方法

围绕抗原结合、内吞和血浆稳定性等能力对HLX42进行了体外评估；同时在包括HT-29，NCI-H1993，EBC-1，LU3075等多种CDX和PDX模型中开展HLX42的体内药效试验。

试验结果

体外评估证明，HLX42具有与原抗体相似的亲和力和内吞效率。此外，HLX42在大鼠和食蟹猴血浆中保持稳定。

在体内药效学研究中，HLX42在对西妥昔单抗或EGFR TKI耐药的多种CDX/PDX模型中展现出强大的肿瘤抑制活性：在HT-29模型中，HLX42以8 mg/kg的剂量每周给药一次，连续给药三周，其TGI（tumour growth inhibition）为90.2%。与VC-MMAE这一传统ADC技术头对头比较，HLX42显示出更佳的体内疗效和更持久的抗肿瘤能力。在NCI-H1993模型中，HLX42以8 mg/kg的剂量每周给药一次，连续给药三周，其TGI为91.5%，而anti-EGFR Ab-GGFG-Dxd ADC给药组的TGI%仅为79.8%。类似地，在EBC-1模型中，HLX42以8 mg/kg的剂量每周给药一次，连续给药三周，可根除所有病灶。距最后一次给药三周后，8mg/kg剂量的HLX42仍可维持所有小鼠肿瘤完全缓解，而使用anti-EGFR Ab-VC-MMAE ADC的小鼠肿瘤在停药后重新生长。此外，HLX42与第三代EGFR TKI奥希替尼联用在LU3075 肺癌PDX模型中展示出显著的协同作用，而该模型对奥希替尼单药响应较差。在另一个EGFR外显子19缺失/T790M/C797S突变、对奥希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中，HLX42 1mg/kg单次给药可实现肿瘤完全缓解。早期毒理研究中，HLX42在大鼠和食蟹猴中展现出良好的安全性。

结论

综上所述，临床前数据显示HLX42是一款潜在同类最佳的EGFR ADC，值得进一步开展临床研究。

HLX43发布概况

近年来，以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂促进了肿瘤免疫治疗的高速发展，成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一^[3]。然而，部分PD-L1阳性患者对该疗法无响应，或者出现耐药。PD-L1在肿瘤中的高表达使其成为ADC药物开发领域极具吸引力的靶点，有潜力改变PD-1/PD-L1抑制剂难治/耐药（R/R）型肿瘤的治疗格局^[4]。HLX43是一款新型PD-L1靶向的ADC候选药物，由高度特异性的PD-L1人源化lgG1抗体分子与新型DNA拓扑异构酶-I（Topoisomerase I）抑制剂毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody-ratio, DAR）约为8。HLX43的新型连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应^[2]，独特的作用机制使得HLX43较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。2023年8月，HLX43的临床试验申请已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。

论文标题

靶向PD-L1的ADC药物HLX43在多种PD-1/PD-L1难治/耐药模型中的临床前药效。

试验方法

围绕抗原结合、内吞和血浆稳定性等能力对HLX43进行了体外评估；同时在包括MDA-MB-231 CDX、BXPC-3 CDX、黑色素瘤PDX等多种模型中开展体内药效实验。

试验结果

体外评估证明，HLX43具有与原抗体相似的亲和力和内吞效率。此外，HLX43在大鼠和食蟹猴血浆中稳定性较高。

在体内药效研究中，HLX43在多种PD-L1+ CDX和PDX模型中诱导肿瘤消退，并且药物安全性良好，与对照组相比各剂量组给药小鼠体重均无明显变化：例如，在MDA-MB-231模型中每周给予动物8 mg/kg的HLX43，连续治疗三周后动物的肿瘤体积显著缩小，且药物未导致小鼠体重下降。与等剂量给药的anti-PD-L1 Ab-GGFG-Dxd ADC组相比，HLX43在所有体内模型中（包括PD-L1低表达、高度异质性和对PD-1/PD-L1抑制剂不响应的模型）展现出更优异的抗肿瘤效果。早期毒理试验结果显示，HLX43在大鼠和食蟹猴中具有良好的安全性。

结论

HLX43在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性，这款新型PD-L1 ADC有望为PD-1/PD-L1抑制剂难治性/耐药的肿瘤患者（如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、黑色素瘤和结直肠癌）提供一种新颖的治疗方案。

参考文献

[1] Tan C S, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer[J].The Lancet Oncology,2015,16(9)

[2] Jiaqiang C, Shuai S, Qing Z, et al; Abstract 596: Development and assessment of a novel tumor microenvironment activable linker (TMALIN) ADC platform for solid tumor treatments. Cancer Res 1 April 2023; 83 (7_Supplement): 596.

[3] Attili I, Tarantino P, Passaro A,et al. Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer[J].Lung cancer: Journal of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021(154-):154.

[4] Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021.