新药研发寒冬,这款征战FDA 20余年的抑郁症药物或许能给到一些鼓舞

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近期,美国FDA宣布批准Fabre-Kramer的Exxua(gepirone ER)上市,用于治疗成人重度抑郁症(MDD),成为了5-HT1A受体干预MDD领域的”FIC”。
这已经是Gepirone第四次挑战FDA,俗话说十年磨一剑,Gepirone这一磨就是二十余年,中间几经转手多次更换商品名称,FDA也没给过好脸色,哪怕是Gepirone最后一次向FDA发出申请,FDA一开始也仍是对其一顿痛批……

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初现

Gepirone最初由百时美施贵宝(BMS)于1986年在实验室合成,主要通过选择性激动受体5-HT1A,调节神经中枢系统的血清素活性,达到抗焦虑、抗抑郁的作用。

1993年,Fabre-Kramer收购了Gepirone,至此,Gepirone成功走出实验室,即将进入临床阶段。

1998年,Fabre-Kramer将Gepirone授权给欧加隆(Organon),由这家公司进行进一步的开发和商业化。

欧加隆对Gepirone进行了临床试验,以评估其治疗焦虑和抑郁的潜力。在3期临床中,欧加隆认为该药具有良好的安全性和有效性,于是向FDA提交了该药的新药申请。

不过,此时还没人知道,这只是Gepirone征战FDA的第一步……

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流年

2002年,FDA经过对该药第一至第三阶段的临床数据审查后,宣布拒批Gepirone的上市申请,给出的理由迄今难以考究。从披露的信息中,我们只能推测确证性证据不足是主因。不过,经过短暂的修修补补后,欧加隆便携该药二次冲击FDA。

2004年6月,再次传来了FDA拒批Gepirone的消息,并要求欧加隆补充阳性短期实验……

这次,欧加隆不干了,干脆把货又卖回了Fabre-Kramer。

2005年6月,欧加隆宣布与Fabre-Kramer达成协议,将Gepirone的相关权利重新归还给Fabre-Kramer,如果未来Gepirone在FDA成功获批,欧加隆还将获得一笔里程碑付款,并根据Gepirone未来的销售额获得特许权使用费

Fabre-Kramer也是个老实人,同月,自己便披露了Gepirone上个东家的两项临床试验(FKGBE007和FKGBE206)数据。从结果看,FKGBE206试验的结果未达到主要终点。不过,与安慰剂组相比,Gepirone的应答率具有统计学意义,并且,Gepirone没有常见抑郁症类药物导致性功能障碍的副作用。

新药研发寒冬,这款征战FDA 20余年的抑郁症药物或许能给到一些鼓舞

图片来源:Fabre-Kramer

因此,Fabre-Kramer认为Gepirone仍十分有前景,积极地在为Gepirone奔走牵线。同年,便与GSK签署了合作协议,快马加鞭地进行着下一步的开发。

按理说,FDA在2004年提出的要求并不算刁钻,又有GSK这个大药企的加持,获批应该是水到渠成的事,但事与愿违……

2007年5月,一切就绪,Gepirone穿上马甲,以”Velexity“为商品名开启了它对FDA的第三次冲击。意料之外的是,FDA居然再次拒批了这款药物,并对该药递交的额外数据提出质疑,认为证据不足以证明该药对抑郁症的干预作用。但是,信心满满的GSK早在同年2月便就Gepirone与Fabre-Kramer签署了全球范围内的合作开发和商业化协议,这下傻眼了……

Fabre-Kramer仍在默默地做着努力,从后续的文献报道中可以看到,Fabre-Kramer先后对Gepirone缓释剂治疗成人诊重度抑郁症、Gepirone治疗与女性抑郁症相关的减退障碍和事后分析以及Gepirone在治疗抑郁症男性性功能障碍中的作用进行了一系列研究。

终于,在2015年12月1日,沉寂了8年之久的Gepirone再次更换马甲,以”travivo”为商品名四度冲击FDA。

不过,在召开的精神药物咨询委员会(PDAC)会议中,Gepirone最终以4:9的比分遭到了委员会的否决,专家给出的理由仍是该药物没有提供足够的证据以支持其疗效。

确实,尽管Fabre-Kramer为Gepirone的上市做了10余项试验,但仅有2项显示Gepirone是有效的。

新药研发寒冬,这款征战FDA 20余年的抑郁症药物或许能给到一些鼓舞

图片来源:FDA官网

不过,这次Fabre-Kramer不再选择沉默接受,而是针对该委员会的结论大胆开麦,认为Gepirone的失败研究是因为试验周期过短或者患者群体错误导致,并不是药物本身的问题。

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倒转

也许是Fabre-Kramer的观点直击了FDA的质疑,仅过一天,在2015年12月2日,FDA就上演了一个大变脸,表示已完成了Gepirone治疗MDD的相关审查,并且,FDA 药物评估与研究中心生物统计办公室主任 Lisa LaVange 博士的意见评估与 Fabre-Kramer一致,认为Gepirone具有实质性疗效整个咨询委员会也是画风突变,对该产品的安全性表示了压倒性的支持(注意关键词,安全性),至于FDA给出的具体理由,我们先按下不表。

新药研发寒冬,这款征战FDA 20余年的抑郁症药物或许能给到一些鼓舞
图片来源:Fabre-Kramer官网

之后,Gepirone的上市之路突然“豁然开朗”。在2023年,Fabre-Kramer宣布已向FDA递交了NDA修正案,不过他们又给Gepirone马甲,宣布将以“EXXUA“为商品名上市(天天换马甲)。

总之,2023年9月29日,Gepirone终于还是在 Fabre-Kramer的努力下成功获批上市。

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清算

从药物的合成到最终上市,Gepirone的研发历史比大部分人的人生还要跌宕起伏,如此精彩,很难不感叹Fabre-Kramer的坚持,不过,我更想聊聊FDA突然变脸这回事。

从披露的信息中可以看到,FDA批准该药上市更多的是人情世故。有议员表示,抑郁症领域药物的研发本就失败率高,已经有许多公司在极力与其”划清界限“,同时Gepirone又是一款该领域的创新性药物,如果FDA不予批准,很可能引发该领域药物研发的寒蝉效应。

但是,FDA批准了Gepirone的上市真的能缓解抑郁症领域药物研发寒冬的燃眉之急吗?我看未必,大多数药企看到的可能并不是获批这个结果,而是获批过程的艰辛。我相信没有几个药企愿意承受如此大的风险,到最后拿到一个看似耀眼的安慰奖,沉没成本着实太高了……

另一方面,如果这次拿到药物上市批准的公司并不像Fabre-Kramer这般脚踏实又是怎样一番场景?Covis的Makena就是一个活生生的例子,这是一款针对减少与早产严重风险相关的药物,2011年前后,该领域的药物研发环境的严峻性不亚于MDD……

因此,FDA仅在Covis的Makena 2期临床试验(Trial 002)达到替代终点后,就大开绿灯,加速获批,条件仅为要求Covis补充一项确证性试验。Covis也许也知道自己钻了空子,怕露馅,因此这项试验一拖就是8年。2019年,Covis终于放出了结果,Makena不但没有达到主要终点,甚至连替代终点也未达到,FDA也在后来要求其撤市。但是,此时的Makena已经大卖了8年之久,连仿制药都在18年上市了……等等,仿制药2018年上市,确证性试验2019年放出,Covis来了一招釜底抽薪?

对于Fabre-Kramer这样的良心药企,你我都发自内心的敬服,不过,”人情味“是否能染指冷冰冰的试验数据,确实还有待商榷。

总之,各位新药研发人,愿不枉,愿成愿……

参考资料:

1.Fabre-Kramer官网
2.FDA官网
3.https://mentalhealthdaily.com/2016/07/18/travivo-gepirone-er-for-depression-anxiety/
4.https://www.prnewswire.com/news-releases/fabre-kramer-submits-nda-amendment-for-exxua-for-treatment-of-major-depressive-disorder-301712935.html?tc=eml_cleartime
5.https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-rules-favorably-on-efficacy-of-travivo-gepirone-er-for-treatment-of-major-depressive-disorder-300237987.html
6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/press-release-u-s-rejects-glaxosmithkline-s-gepirone-er-antidepressant
7.http://test.pharmabiz.com/news/fabre-kramer-re-acquires-gepirone-er-rights-from-organon-28103
8.https://seroxatsecrets.wordpress.com/?s=Gepirone
9.Gepirone Extended-Release: New Evidence for Efficacy in the Treatment of Major Depressive Disorder
10.Gepirone Extended-Release Treatmentof Anxious Depression: Evidence From aRetrospective Subgroup Analysis in PatientsWith Major Depressive Disorder
11.Gepirone Extended-Release in the Treatment ofAdult Outpatients With Major Depressive Disorder:A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled.Parallel-Group Study
12.https://www.fdanews.com/articles/73850-fabre-kramer-announces-positive-phase-iii-results
13.其他公开资料

封面图来源:pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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