一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

以“系统性偏倚”这样的试验设计问题,作为已经加速获批的FIC药物转向常规批准的专家咨询委员会会议主题十分罕有。

专家、FDA官员、药企代表以及患者,没再讨论“获益/风险问题”,而是去研究一款来自全球TOP20 Pharma的FIC药物3期临床试验设计与执行哪里错了,错了咋办,听起来就十分抽象。而全球首款KRAS抑制剂sotorasib偏偏让这种构想成为了事实。
整场试验在“研究者、监管指导、受试患者”的三方协力下越描越黑,甚至让几次试验期间的补救本身都反而成了错误。
更为可怕的一点是,作为FIC药物的确证性试验,临床试验中的所有混乱都有可能波及到整个赛道作为最经典的“不可成药靶点成药”案例,原本全球研发目光都汇聚于这款KRAS G12C抑制剂之上。虽然此前ASCO上公布数据时,相关方满心期待的《隆中对》已经变成了《出师表》,但到了专家咨询委员会时才发现原来《出师表》都还没写出来,恐怕所有人都没有料想到的。
2023年10月5日,FDA肿瘤药物专家咨询委员会以2:10的高票反对结果,认定sotorasib的确证性试验CodeBreaK 200的主要研究终点(盲态独立中心评估 [BICR] 的无进展生存期 [PFS] )不能被可靠解释
但不得不承认,本次专家咨询委员会会议的含金量也因此少有匹敌,把以往很少会在此类场合谈及的试验设计执行问题摆到了台面上来。对于药物临床以及后续的监管审批颇具参考意义。药时代视频号将于今日16:00开始播放本次专家咨询委员会会议回放,您可以点击下方按钮预约并观看直播。
一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?被信心所蒙蔽
作为一个用于完全批准的确证性研究,CodeBreaK 200旨在评估与标准化疗(多西他赛)相比,在携带 KRAS G12C 突变NSCLC患者中的疗效和安全性,这些患者此前至少接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂的治疗。
CodeBreaK 200的试验设计最特殊的一点是:没有选择常规的OS作为主要终点,而是选择了PFS,OS仅作为关键次要终点。
考虑到专家咨询委员会的结论,现在再讨论这场试验的mPFS、mOS等等结果已经没有太大意义了,我们还是回到试验设计本身。
而安进作出这样的试验终点设计,很可能是基于FDA的指导意见。后续CodeBreaK 200进行过一次试验修订,除了减少了样本量之外,还从人道主义减少患者脱落的角度出发,希望对照组(多西他赛组)能够在疾病进展后交叉接受sotorasib的治疗,而后续的交叉治疗很有可能混淆OS的数据,所以把PFS提到前面来了也合乎情理。理由充分,符合FDA的人道主义精神与指导准则,所以专家咨询委员会对于这个主要终点设置并没有太多的反对意见。
某种程度上,也能看出FDA对于sotorasib的疗效还是有一些信心的。
一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?
前所未有的对照组脱落

这样的”信心“蔓延到了CodeBreaK 200的多个方面。本次试验甚至没有设盲,是一个开放标签试验——sotorasib是口服药物,而多西他赛是注射药物,患者会完全了解自己的分组,自行权衡是否要继续参与试验。而这样的自由选择导致了对照组的患者出现了高达20例因患者意愿导致的脱落,占入组人数的11%。而sotorasib组仅有2例患者脱落,显著不平衡。

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?
图片来源:FDA会前简报
其实我们也不妨设想一下,怎样的患者会选择从对照组中脱离呢?显然是换药成本更低的那批患者。这样的患者往往病情更轻,身体更健康,经济情况更富裕。一般情况下,他们的PD风险也更低,一旦脱落,就会导致留在对照组中的患者基础情况与sotorasib组相比更加严峻,随机分组丧失意义。
后续FDA和安进分别展开了分析,二者均在某种程度上认同了在特定临界值下(安进认为必须是极端情况,FDA的观点则更保守),对照组患者脱落会导致结论不具有统计学意义。
一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?
研究人员的偏倚

除了患者因开放标签试验而脱落,FDA认定,研究人员的评估也受到了干扰

具体证据在于,sotorasib组中,研究者评估(Inv)患者的疾病进展(PD)晚于第三方(BICR)的情况比对照组中出现研究者评估(Inv)患者的疾病进展(PD)晚于第三方(BICR)的情况更普遍。有点绕,简单来说,就是与来自第三方评估中心的结果进行对比,研究者不但更容易低估多西他赛的疗效,还容易高估sotorasib的疗效……FDA给出的图是这样的,引入了“Early Discordance”和“Late Discordance”两种情况的横向与纵向比较结果:

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

图片来源:FDA会中PPT

其实简化一下模型,可以这么理解:

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?
本图由药时代绘制

当然,这也不代表就是研究者故意夸大疗效,也可能是受到“患者最好提前停用多西他赛,尽快接受sotorasib治疗”这样先入为主的观点影响……

实际情况远比示意图能描述的要复杂,另一个作为“参考意见”的独立影像学检查(COP)和BICR的结论也产生了较大差异。这导致了安进对BICR进行了重阅,多方数据似乎都有一些不好洗净的嫌疑。

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

越描越黑的试验修订

入组出问题,PFS不可信,那么最后剩下的那个重要次要终点OS,为什么做出来的结果也不好呢?FDA认为,是试验修订后加入的交叉治疗的问题。
试验修订后,允许两组交叉,对照组中26%(46名)的患者后续接受了sotorasib治疗。因为交叉混淆疗效结果自不必说,但更麻烦的是,尽管46名患者在转入之前就全部接受了独立的影像学检查(COP),但实际上有多达19名患者并没有获得BICR的病情进展确认。
一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

图片来源:FDA会前简报

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?
直接的数据修饰?
另外,由于对整个试验都丧失了信任,FDA也质疑起安进的一些动作有可能直接干扰了试验结果。
就在安进发现COP和BICR之间不一致高于预期之后,曾发起过对BICR的部分重阅,结果重阅之后期中分析的数据有了较大变化,直接逆转了试验结论。
显然,由于试验前后一连串的问题,导致FDA对此事也进行了重新考量,后续专家咨询委员会也认为BICR重阅可能存在系统性偏倚……
一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

图片来源:FDA会中报告

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?
没法给出结论的结论
必须要强调的一点是,本次专家咨询委员会围绕展开的议题是:“CodeBreaK 200的主要终点——依据BICR判定的PFS,能否被可靠解释?”,并没有讨论sotorasib的加速批准能否被转化为常规批准,或者对其本身的治疗风险获益做出评价。所以也只能被解读为专家咨询委员会认为试验结果并不可靠,并不能简单理解成sotorasib的疗效不佳。虽然就现有情况来看,Sotorasib想要转为常规批准可能会非常困难,但是要说撤回之前的加速批准乃至撤市,可能性也有很大的讨论空间。FDA最后也表示,将会基于整体结果和目前的治疗现状做出决定。

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

KRAS赛道正面临交接
考虑到失败基本上源于彻底做崩的临床试验,就此事对KRAS整个赛道产生质疑可能有失公允。相反,安进在KRAS领域遇到了波折已成事实,对后继者而言正是弯道超车的好时机。
2023年10月8日,BMS宣布以58美元/股的价格收购Mirati,交易总价格高达48亿美元。就在专家咨询委员会召开当天,BMS打算收购Mirati的消息泄露,导致Mirati股价大涨40%,反而已经超过了58美元/股的收购报价……
Mirati是安进在KRAS赛道最大的竞争对手,核心产品adagrasib于2022年年底经FDA加速批准上市,是唯二上市的KRAS抑制剂之一。
横向比较两款药物目前能给出的疗效数据,Adagrasib仅在DCR、ORR几个指标中具有一定优势,其它指标则各有千秋;但在安全性方面,Aadagrasib的不良反应发生率显著偏高,特别是3级以上不良反应发生率在30%左右(sotorasib在20%左右)。既不是FIC,又不是BIC,略显鸡肋。
但现在空窗突然到来,BMS不只是在交易上捡漏了,也确实是抓到了一个反超的好机会。
不过对于其它拥有KRAS赛道研发靶点的后发药企,安进遇挫带来的不确定性依然令人挠头。KRAS靶点在很长一段时间都处于不可成药的状态,在安进先吃螃蟹之后,其它药企跟进速度极快,但真实世界数据基本还要参考安进或Mirati。
目前adagrasib的确证性试验仍在进行之中。验证KRAS赛道含金量这个重担,交给了这款前期表现没那么优秀的“替补”肩上。

参考资料

  1. 安进KRAS抑制剂:III期确证性研究PFS获益可靠性遭FDA委员会质疑-医药魔法info

  2. ODAC | 2:10 遭反对,首个KRAS抑制剂Sotorasib迎来ODAC大考,命运如何-文森特谈临研

  3. Sotorasib数据重磅更新,安进能否赢得这场“时间保卫战”?-同写意

  4. FDA官网

  5. 其它互联网公开资料

封面图来源:pixabay-geralt
一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?
一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?
一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

马斯克再次公开站台司美格鲁肽,GLP-1不仅挤压了代谢病市场,还有零食市场……

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

所有被“点名”的药企,都同意参加美国医保谈判了……

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

备受关注的GLP-1竟有这么多潜在「特异功能」!

一款FIC药物的确证性试验,怎么就做成了这样?

偶联药物家族成员盘点,除了ADC还有哪些?

本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

(0)
打赏 为好文打赏 支持药时代 共创新未来! 为好文打赏 支持药时代 共创新未来!
上一篇 2023年10月9日 11:04
下一篇 2023年10月10日 15:12

相关推荐

公众号
公众号
分享本页
返回顶部