一款FIC药物的确证性试验，怎么就做成了这样？

以“系统性偏倚”这样的试验设计问题，作为已经加速获批的FIC药物转向常规批准的专家咨询委员会会议主题十分罕有。

专家、FDA官员、药企代表以及患者，没再讨论“获益/风险问题”，而是去研究一款来自全球TOP20 Pharma的FIC药物3期临床试验设计与执行哪里错了，错了咋办，听起来就十分抽象。而全球首款KRAS抑制剂sotorasib偏偏让这种构想成为了事实。

整场试验在“研究者、监管指导、受试患者”的三方协力下越描越黑，甚至让几次试验期间的补救本身都反而成了错误。

更为可怕的一点是，作为FIC药物的确证性试验，临床试验中的所有混乱都有可能波及到整个赛道。作为最经典的“不可成药靶点成药”案例，原本全球研发目光都汇聚于这款KRAS G12C抑制剂之上。虽然此前ASCO上公布数据时，相关方满心期待的《隆中对》已经变成了《出师表》，但到了专家咨询委员会时才发现原来《出师表》都还没写出来，恐怕所有人都没有料想到的。

2023年10月5日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会以2:10的高票反对结果，认定sotorasib的确证性试验CodeBreaK 200的主要研究终点（盲态独立中心评估 [BICR] 的无进展生存期 [PFS] ）不能被可靠解释。

但不得不承认，本次专家咨询委员会会议的含金量也因此少有匹敌，把以往很少会在此类场合谈及的试验设计执行问题摆到了台面上来。对于药物临床以及后续的监管审批颇具参考意义。药时代视频号将于今日16:00开始播放本次专家咨询委员会会议回放，您可以点击下方按钮预约并观看直播。

被信心所蒙蔽

作为一个用于完全批准的确证性研究，CodeBreaK 200旨在评估与标准化疗（多西他赛）相比，在携带 KRAS G12C 突变NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者此前至少接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂的治疗。

CodeBreaK 200的试验设计最特殊的一点是：没有选择常规的OS作为主要终点，而是选择了PFS，OS仅作为关键次要终点。

考虑到专家咨询委员会的结论，现在再讨论这场试验的mPFS、mOS等等结果已经没有太大意义了，我们还是回到试验设计本身。

而安进作出这样的试验终点设计，很可能是基于FDA的指导意见。后续CodeBreaK 200进行过一次试验修订，除了减少了样本量之外，还从人道主义和减少患者脱落的角度出发，希望对照组（多西他赛组）能够在疾病进展后交叉接受sotorasib的治疗，而后续的交叉治疗很有可能混淆OS的数据，所以把PFS提到前面来了也合乎情理。理由充分，符合FDA的人道主义精神与指导准则，所以专家咨询委员会对于这个主要终点设置并没有太多的反对意见。

某种程度上，也能看出FDA对于sotorasib的疗效还是有一些信心的。

前所未有的对照组脱落

这样的”信心“蔓延到了CodeBreaK 200的多个方面。本次试验甚至没有设盲，是一个开放标签试验——sotorasib是口服药物，而多西他赛是注射药物，患者会完全了解自己的分组，自行权衡是否要继续参与试验。而这样的自由选择导致了对照组的患者出现了高达20例因患者意愿导致的脱落，占入组人数的11%。而sotorasib组仅有2例患者脱落，显著不平衡。

图片来源：FDA会前简报

其实我们也不妨设想一下，怎样的患者会选择从对照组中脱离呢？显然是换药成本更低的那批患者。这样的患者往往病情更轻，身体更健康，经济情况更富裕。一般情况下，他们的PD风险也更低，一旦脱落，就会导致留在对照组中的患者基础情况与sotorasib组相比更加严峻，随机分组丧失意义。

后续FDA和安进分别展开了分析，二者均在某种程度上认同了在特定临界值下（安进认为必须是极端情况，FDA的观点则更保守），对照组患者脱落会导致结论不具有统计学意义。

研究人员的偏倚

除了患者因开放标签试验而脱落，FDA认定，研究人员的评估也受到了干扰。

具体证据在于，sotorasib组中，研究者评估（Inv）患者的疾病进展（PD）晚于第三方（BICR）的情况比对照组中出现研究者评估（Inv）患者的疾病进展（PD）晚于第三方（BICR）的情况更普遍。有点绕，简单来说，就是与来自第三方评估中心的结果进行对比，研究者不但更容易低估多西他赛的疗效，还容易高估sotorasib的疗效……FDA给出的图是这样的，引入了“Early Discordance”和“Late Discordance”两种情况的横向与纵向比较结果：

图片来源：FDA会中PPT

其实简化一下模型，可以这么理解：

本图由药时代绘制

当然，这也不代表就是研究者故意夸大疗效，也可能是受到“患者最好提前停用多西他赛，尽快接受sotorasib治疗”这样先入为主的观点影响……

实际情况远比示意图能描述的要复杂，另一个作为“参考意见”的独立影像学检查（COP）和BICR的结论也产生了较大差异。这导致了安进对BICR进行了重阅，多方数据似乎都有一些不好洗净的嫌疑。

越描越黑的试验修订

入组出问题，PFS不可信，那么最后剩下的那个重要次要终点OS，为什么做出来的结果也不好呢？FDA认为，是试验修订后加入的交叉治疗的问题。

试验修订后，允许两组交叉，对照组中26%（46名）的患者后续接受了sotorasib治疗。因为交叉混淆疗效结果自不必说，但更麻烦的是，尽管46名患者在转入之前就全部接受了独立的影像学检查（COP），但实际上有多达19名患者并没有获得BICR的病情进展确认。

图片来源：FDA会前简报

直接的数据修饰？

另外，由于对整个试验都丧失了信任，FDA也质疑起安进的一些动作有可能直接干扰了试验结果。

就在安进发现COP和BICR之间不一致高于预期之后，曾发起过对BICR的部分重阅，结果重阅之后期中分析的数据有了较大变化，直接逆转了试验结论。

显然，由于试验前后一连串的问题，导致FDA对此事也进行了重新考量，后续专家咨询委员会也认为BICR重阅可能存在系统性偏倚……

图片来源：FDA会中报告

没法给出结论的结论

必须要强调的一点是，本次专家咨询委员会围绕展开的议题是：“CodeBreaK 200的主要终点——依据BICR判定的PFS，能否被可靠解释？”，并没有讨论sotorasib的加速批准能否被转化为常规批准，或者对其本身的治疗风险获益做出评价。所以也只能被解读为专家咨询委员会认为试验结果并不可靠，并不能简单理解成sotorasib的疗效不佳。虽然就现有情况来看，Sotorasib想要转为常规批准可能会非常困难，但是要说撤回之前的加速批准乃至撤市，可能性也有很大的讨论空间。FDA最后也表示，将会基于整体结果和目前的治疗现状做出决定。