2023年8月9日,笔者在《K药或成“最短寿”药王?》一文中提出,Tirzepatide的销售额可能在几年内赶超K药,只要产能跟得上,这个时间不会太长。毕竟双方市场体量并不对等,市场环境也不尽相同。但K药在自己的肿瘤领域中,独树一帜。
置身红海中的K药卖了8年,年销售额增长率仍能保持在20%,这不符合正常药物的生命曲线,是基于一个个适应症,一项项联用方案加码垒上的。
2023年9月10日,吉利德在世界肺癌大会(#wclc23)上公布了K药联用Trodelvy,一线治疗无驱动基因突变的晚期或转移性 NSCLC 的 II 期 EVOKE-02 临床试验结果。
数据不错,整体ORR达56%,高表达队列ORR到了69%,足够支持吉利德继续推进,特别是NSCLC 的适应症。要知道,Trodelvy作为全球首款且唯一上市的Trop2 ADC,早早开展了单药治疗2L NSCLC的临床研究(IMMU-132-01)。
但IMMU-132-01的结果差强人意,ITT所有患者中的ORR为19%(9例PR)、mOS为9.5个月,和一线化疗水平相近,而经过免疫治疗患者中的ORR为14%(2例PR)、mOS为14.6个月。后续的三期试验结果,预计2024年才能读出。
而Trodelvy主要的竞争对手Dato-Dxd,SKB-264都在尝试单药冲击2L NSCLC。
科伦的SKB-264二期拓展数据还不错,在39例可评估疗效的患者中,ORR为43.6%、mDOR为9.3个月;EGFR突变患者疗效更佳,ORR为60%、mDOR为9.3个月、mPFS为11.1个月。
如此环境下,吉利德刚好可以坐上K药这艘大船,尝试跻身1L NSCLC治疗梯队中,彼时再面对像SKB-264此类选手的冲击,也可坦然处之,稳住自己“老大哥”的地位。
为何?因为K药包揽了大多Trop2 ADC的种子选手。(海王的船上载满了人)
2022年,默沙东与吉利德签订了两项临床试验合作和支持协议,以评估Trodelvy与Keytruda联用一线治疗NSCLC的疗效。目前除了EVOKE-02,还有一项三期临床研究EVOKE-03正在开展。
阿斯利康与默沙东合作的TROPION-Lung02、Lung07、Lung08研究也在探索一线治疗1L NSCLC,均是Dato-Dxd+K药相关的联用组合。
SKB-264更不用说,默沙东拥有海外权益。除了SKB-264,还从科伦手里买了8款ADC。不过现在想来,默沙东当初能有如此手笔,一方面确实是看好ADC产品,另一方面是在为自己的K药叠BUFF。
2023 ASCO期间,默沙东/科伦博泰宣布多项 SKB264+K 药联合疗法即将启动包括肺癌、乳腺癌在内的国际多中心 III 期临床试验。
这只不过是Trop2 ADC,K药还与安斯泰来的Nectin-4 ADC;Seagen的TF ADC、LIV-1 ADC等诸多产品合作。
国内的荣昌生物也不逞多让,不过是角色互换。信迪利单抗联合荣昌的RC88(MSLN ADC)、RC108(c-MET ADC)开发实体瘤适应症;君实的特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗(RC 48)开发泌尿上皮癌适应症;替雷利珠单抗联合维迪西妥单抗开发膀胱癌……
各位大佬纷纷入局的IO+ADC联用,效果真会1+1>2吗?
还是以K药“招牌适应症”之一的NSCLC为例,先看一下目前一线疗法的强度。
CameL:卡瑞利珠单抗+化疗治疗;KEYNOTE-189:K药+化疗;gemstone-302:舒格利单抗+化疗;CHOICE-01:特瑞普利单抗+化疗;RATIONAL-304:替雷利珠单抗+化疗;信迪利单抗+化疗
可见,恒瑞的舒格利单抗表现极为亮眼,根据最新读出的数据,卡瑞利珠单抗+化疗治疗鳞状NSCLC,3年生存率42.8%(不论PD-L1表达);治疗非鳞NSCLC,4年生存率37.2%(不论PD-L1表达)。
于此同时,K药也更新了长期生存随访数据,研究根据患者PD-L1表达分成TPS≥90%和TPS达50%-89%两组。
TPS≥90%组:mOS为30.4个月,3年生存率达46.6%;TPS达50%-89%:mOS为18.6个月,3年生存率达31.8%
面对这些优异的全人群长生存数据,在1L NSCLC治疗中,IO+ADC能否超过IO+化疗还不明确。
目前开展的IO+ADC相关试验,样本量有限,更无含金量十足的长期OS数据,不具可比性。
但可以肯定的是,K药+ADC能在局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)中做到1+1>2。
今年4月,FDA加速批准了K药联合Padcev(Nectin-4 ADC)一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的mUC。
此前,mUC的一线治疗方案就是铂类化疗,IO临床获益有限,K药+化疗的KEYNOTE-361临床试验折戟。
Padcev只被批准用于二线,在其单药治疗mUC的EV-301研究中,Padcev对比化疗,ORR分别为41.3% vs 18.6%,mOS分别为12.9m vs 8.9m,mPFS分别为5.5m vs 3.7m。
而在Padcev+K药二期临床试验中,截止2022年6月,Padcev+K药对比Padcev单药,ORR分别为64.5% vs 45.2%,CR分别为10.5% vs 4.1%,mOS分别为22.3m vs 21.7m,mPFS分别为NR vs 8m。
1、可以利用ADC的高效、靶向和内源性抗原释放的特性,增强IO的肿瘤渗透和活化效果,实现协同的抗肿瘤作用。
2、可以克服单纯IO或单纯ADC的局限性,例如IO对PD-L1表达低或阴性的肿瘤应答较差,ADC对多药耐药或血管内皮生长因子(VEGF)过表达的肿瘤效果较差。
3、可以覆盖更广泛的肿瘤类型和患者人群,就像Padcev+K药的升线。
对默沙东而言,迎接ADC新时代的方式就是衔接,用IO时代打下的基石筑起“IO+ADC”联用的楼阁。
K药拥有着庞大的市场资源,新时代的弄潮儿ADC如果能直接坐上K药这艘大船,利用现成的资源,一飞冲天指日可待。
反之亦然,市场存量庞大的PD-(L)1也想拥抱ADC,从Follow中脱颖而出。
所以,K药与ADC连用,谁才是最大赢家?
参考资料:
1.吉利德官网
2.https://clinicaltrials.gov
3.PD-1联合ADC已开始内卷起来(IO笔记)
4.再创佳绩:K 药志掀非小细胞肺癌免疫治疗浪潮(丁香园)
5.从K药治疗PD-L1≥90%人群的随访分析看免疫治疗的长期生存数据(梅斯医学)
6.惨胜如败?Dato-Dxd公布肺癌三期临床积极结果(空之客)
7.首款!Nectin-4 ADC联合K药,能否成功进军一线UC适应症?(药智)
8.其他公开资料
封面图来源:123rf
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