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K药与ADC联用，谁才是最大赢家？

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【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”

K药与ADC联用，谁才是最大赢家？

编者按：

2023年8月9日，笔者在《K药或成“最短寿”药王？》一文中提出，Tirzepatide的销售额可能在几年内赶超K药，只要产能跟得上，这个时间不会太长。毕竟双方市场体量并不对等，市场环境也不尽相同。但K药在自己的肿瘤领域中，独树一帜。

置身红海中的K药卖了8年，年销售额增长率仍能保持在20%，这不符合正常药物的生命曲线，是基于一个个适应症，一项项联用方案加码垒上的。

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K药+Trop2 ADC，来一场酱香型合作……
2023年9月10日，吉利德在世界肺癌大会（#wclc23）上公布了K药联用Trodelvy，一线治疗无驱动基因突变的晚期或转移性 NSCLC 的 II 期 EVOKE-02 临床试验结果。

K药与ADC联用，谁才是最大赢家？

数据不错，整体ORR达56%，高表达队列ORR到了69%，足够支持吉利德继续推进，特别是NSCLC 的适应症。要知道，Trodelvy作为全球首款且唯一上市的Trop2 ADC，早早开展了单药治疗2L NSCLC的临床研究（IMMU-132-01）。
但IMMU-132-01的结果差强人意，ITT所有患者中的ORR为19%（9例PR）、mOS为9.5个月，和一线化疗水平相近，而经过免疫治疗患者中的ORR为14%（2例PR）、mOS为14.6个月。后续的三期试验结果，预计2024年才能读出。
而Trodelvy主要的竞争对手Dato-Dxd，SKB-264都在尝试单药冲击2L NSCLC。
今年7月，Dato-Dxd单药治疗NSCLC的三期临床（TROPION-Lung01）刚刚折戟，OS的结果尚不成熟，安全性方面，间质性肺炎（ILD）再被提及，且有5级TEAE发生。
科伦的SKB-264二期拓展数据还不错，在39例可评估疗效的患者中，ORR为43.6%、mDOR为9.3个月；EGFR突变患者疗效更佳，ORR为60%、mDOR为9.3个月、mPFS为11.1个月。
如此环境下，吉利德刚好可以坐上K药这艘大船，尝试跻身1L NSCLC治疗梯队中，彼时再面对像SKB-264此类选手的冲击，也可坦然处之，稳住自己“老大哥”的地位。
但默沙东或许并不这样认为……

02
“海王”K药
为何？因为K药包揽了大多Trop2 ADC的种子选手。（海王的船上载满了人）
2022年，默沙东与吉利德签订了两项临床试验合作和支持协议，以评估Trodelvy与Keytruda联用一线治疗NSCLC的疗效。目前除了EVOKE-02，还有一项三期临床研究EVOKE-03正在开展。
阿斯利康与默沙东合作的TROPION-Lung02、Lung07、Lung08研究也在探索一线治疗1L NSCLC，均是Dato-Dxd+K药相关的联用组合。

K药与ADC联用，谁才是最大赢家？

SKB-264更不用说，默沙东拥有海外权益。除了SKB-264，还从科伦手里买了8款ADC。不过现在想来，默沙东当初能有如此手笔，一方面确实是看好ADC产品，另一方面是在为自己的K药叠BUFF。
2023 ASCO期间，默沙东/科伦博泰宣布多项 SKB264+K 药联合疗法即将启动包括肺癌、乳腺癌在内的国际多中心 III 期临床试验。
这只不过是Trop2 ADC，K药还与安斯泰来的Nectin-4 ADC；Seagen的TF ADC、LIV-1 ADC等诸多产品合作。
国内的荣昌生物也不逞多让，不过是角色互换。信迪利单抗联合荣昌的RC88（MSLN ADC）、RC108（c-MET ADC）开发实体瘤适应症；君实的特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗（RC 48）开发泌尿上皮癌适应症；替雷利珠单抗联合维迪西妥单抗开发膀胱癌……
各位大佬纷纷入局的IO+ADC联用，效果真会1+1>2吗?

03
IO+ADC，1+1>2?
还是以K药“招牌适应症”之一的NSCLC为例，先看一下目前一线疗法的强度。

K药与ADC联用，谁才是最大赢家？

CameL：卡瑞利珠单抗+化疗治疗；KEYNOTE-189：K药+化疗；gemstone-302：舒格利单抗+化疗；CHOICE-01：特瑞普利单抗+化疗；RATIONAL-304：替雷利珠单抗+化疗；信迪利单抗+化疗

K药与ADC联用，谁才是最大赢家？

图片来源：IO笔记
可见，恒瑞的舒格利单抗表现极为亮眼，根据最新读出的数据，卡瑞利珠单抗+化疗治疗鳞状NSCLC，3年生存率42.8%（不论PD-L1表达）；治疗非鳞NSCLC，4年生存率37.2%（不论PD-L1表达）。
于此同时，K药也更新了长期生存随访数据，研究根据患者PD-L1表达分成TPS≥90%和TPS达50%-89%两组。
TPS≥90%组：mOS为30.4个月，3年生存率达46.6%；TPS达50%-89%：mOS为18.6个月，3年生存率达31.8%
这是2022ESMO会议上公布的5年OS数据。

K药与ADC联用，谁才是最大赢家？

面对这些优异的全人群长生存数据，在1L NSCLC治疗中，IO+ADC能否超过IO+化疗还不明确。
目前开展的IO+ADC相关试验，样本量有限，更无含金量十足的长期OS数据，不具可比性。
但可以肯定的是，K药+ADC能在局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）中做到1+1>2。
今年4月，FDA加速批准了K药联合Padcev（Nectin-4 ADC）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的mUC。
此前，mUC的一线治疗方案就是铂类化疗，IO临床获益有限，K药+化疗的KEYNOTE-361临床试验折戟。
Padcev只被批准用于二线，在其单药治疗mUC的EV-301研究中，Padcev对比化疗，ORR分别为41.3% vs 18.6%，mOS分别为12.9m vs 8.9m，mPFS分别为5.5m vs 3.7m。
而在Padcev+K药二期临床试验中，截止2022年6月，Padcev+K药对比Padcev单药，ORR分别为64.5% vs 45.2%，CR分别为10.5% vs 4.1%，mOS分别为22.3m vs 21.7m，mPFS分别为NR vs 8m。
04
大赢家
理论上，IO+ADC两者可以相辅相成。
1、可以利用ADC的高效、靶向和内源性抗原释放的特性，增强IO的肿瘤渗透和活化效果，实现协同的抗肿瘤作用。
2、可以克服单纯IO或单纯ADC的局限性，例如IO对PD-L1表达低或阴性的肿瘤应答较差，ADC对多药耐药或血管内皮生长因子（VEGF）过表达的肿瘤效果较差。
3、可以覆盖更广泛的肿瘤类型和患者人群，就像Padcev+K药的升线。
对默沙东而言，迎接ADC新时代的方式就是衔接，用IO时代打下的基石筑起“IO+ADC”联用的楼阁。

K药拥有着庞大的市场资源，新时代的弄潮儿ADC如果能直接坐上K药这艘大船，利用现成的资源，一飞冲天指日可待。

反之亦然，市场存量庞大的PD-(L)1也想拥抱ADC，从Follow中脱颖而出。

所以，K药与ADC连用，谁才是最大赢家？

参考资料：

1.吉利德官网

2.https://clinicaltrials.gov

3.PD-1联合ADC已开始内卷起来（IO笔记）

4.再创佳绩：K 药志掀非小细胞肺癌免疫治疗浪潮（丁香园）

5.从K药治疗PD-L1≥90%人群的随访分析看免疫治疗的长期生存数据（梅斯医学）

6.惨胜如败？Dato-Dxd公布肺癌三期临床积极结果（空之客）

7.首款！Nectin-4 ADC联合K药，能否成功进军一线UC适应症？（药智）

8.其他公开资料

封面图来源：123rfK药与ADC联用，谁才是最大赢家？

本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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