2023年8月17日(北京时间),由复旦大学基础医学院王明伟、美国Scripps研究所Peter K. Vogt和中国科学院上海药物研究所杨德华领衔的国际合作团队于《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS)在线发表了题为“Structural insights into the interaction of three Y-shaped ligands with PI3Kα”的研究成果(图1)。该论文报道了人源全长磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)α亚型(p110α-p85α)分别结合三种不同亲和力的Y型配体(Cpd16、Cpd17和Cpd18)复合物的冷冻电镜结构,揭示了之前未曾报道的特殊配体结合口袋,阐明了立体或区域化学修饰引起亲和力差异的结构基础,为靶向PI3Kα的药物设计提供了新的思路。
图2. Y型配体–PI3Kα复合物整体结构比较。A,具有新型骨架的三种Y型PI3Kα配体。三肽连接部分(LFluo, 黑色虚线框内)不结合PI3Kα6;B,Cpd16–PI3Kα、Cpd17–PI3Kα和Cpd18–PI3Kα三个复合物冷冻电镜结构对比图,Y型配体使用球棍模式显示。
相比Cpd17,其S型对映异构体Cpd16具有略低的PI3Kα亲和力,而间位异构体Cpd18则显著降低了配体与PI3Kα的亲和力。从结构上看,Cpd16和Cpd18均显示出不同于Cpd17的PI3Kα结合构象(图4)。具体来看,Cpd16的手性差异使得其氨基酸尾部旋转以致略微远离PI3Kα,从而减少了与后者相互作用之面积,降低了亲和力;Cpd18的苯环间位取代使Y型中心叔碳往远离P-环方向位移2.5 Å,引起6-(-苯基乙炔基)喹喔啉和2,3-二甲基喹喔啉-6-羧酰胺分别旋转67.6度和27.4度,因此无法与S773和V851等形成氢键,与R770的堆叠和M772的疏水作用也明显下降,由此显著下降了同PI3Kα的亲和力。
复旦大学基础医学院青年研究员周庆同和博士研究生刘晓为该论文的共同第一作者,复旦大学基础医学院王明伟讲席教授、美国科学院院士Peter K. Vogt教授和中国科学院上海药物研究所杨德华研究员为共同通讯作者。该研究先后获得了国家自然科学基金委员会、国家科学技术部、国家卫生健康委员会、海南省科技厅、中国科学院‒诺和诺德研究基金和美国国立卫生研究院的经费资助。
论文链接:http://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2304071120
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