「要啥自行车啊…」连吃拜耳、诺华两笔17亿美元订单的Bicycle,究竟有何魔力?

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「要啥自行车啊...」连吃拜耳、诺华两笔17亿美元订单的Bicycle,究竟有何魔力?

2023年5月10日,拜耳与Bicycle Therapeutics共同宣布,双方达成了一系列战略合作协议,以Bicycle的环肽技术为基础,针对多个肿瘤靶点,共同开发「环肽放射共轭化合物」。有点类似于ADC,只不过A变成了环肽,D变成了核药。

根据协议,拜耳将支付4500万美元的预付款,以及最高可达17亿美元的里程碑付款,总金额17.45亿美元。由于目前靶点未公开,产品还在临床前,所以拜耳还要出钱,全额资助所有进一步的临床前和临床开发工作。

4500万美元首付款,买了个临床前产品,后面的开发还得自己掏钱,看起来多少有点赌的成分。上次看到赌性这么大的还是GSK,1亿首付款买了Mersana一款临床前的HER2 ADC……

不过这次的交易可能不太一样,毕竟,如果一家药企下注Bicycle是赌,那当好几家大药企争先恐后下注的时候,就是一场投资了。
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要啥「自行车」?

Bicycle的中文翻译是自行车,且在查询了专业词典之后,基本可以确定这个单词没有任何其他含义,顶多引申“骑自行车”。所以很明显,拜耳就是冲着它们家的“自行车”来的。

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来源:小品《卖拐》
除了拜耳,看上自行车的还有诺华。今年3月28日,诺华和Bicycle签了个类似的协议,首付款5000万美元,里程碑17亿美元,总金额17.5亿美元。
再往前,2020年的时候,罗氏旗下基因泰克也和Bicycle签订了合作开发协议,首付款3000万美元,里程碑17亿美元,总金额最高17.3亿美元。
合同差不多,连里程碑都一样,这Bicycle干的像个CRO公司,专门卖“自行车”。
那么,究竟啥是“自行车”?
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「自行车」的魔力

如果把自行车的含义理解为两个环肽组组成的双环肽,那可能就无法全面认知Bicycle。

双环肽技术的开发由来已久,是由环肽演化而来。

肽类药物是介于小分子和大分子药物之间的分子,既有小分子的灵活性,可以打进细胞里,又有大分子药物的特异性,瞄的准、易结合。但是肽类药物也有缺陷,不太稳定,而把肽链的两头捏一起,做成环肽可以某种程度上解决这类问题

自然界有很多现成的环肽,不过它们的分子量都比较小,构型不够丰富,人工可以制造更大的环肽,但是环肽的分子量一旦变大,又会回到肽类药物的老问题——不够稳定。

于是双环肽就出现了,把两个小环粘起来,变成一个双环,既稳定又把分子量撑起来了。

2018年,能大量筛选双环肽、构建双环肽小分子库的噬菌体展示技术还获得了诺贝尔化学奖,足见双环肽的分量。

而Bicycle则是在已有的双环肽设计上,又作出了一些创新。

普通的双环肽,大多是靠一根轴线,在左右两边各粘一个环肽,形状像个“8”。也有往稍微往两头挪一挪,做的想俄罗斯方块一样的。

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而Bicycle则更有想象力,做了一个三角形的中心骨架,把肽链的两头分别粘在一个端点上,让骨架变成了车轮的轮毂,肽链包成了轮胎。

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这样做的好处是,给每个肽链留了一个可以连接其他分子的接口。这个接口可以链接新的轮毂,形成“复合环肽”,或者说多环肽,也可以链接药物分子,形成PDC。

拜耳和诺华选择在这个接口上链接核素,成为PRC。当然,为了突出环肽的特点,Bicycle给其命名为BRC。

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我在Bicycle的官网上下载了一个90秒的视频,介绍了「自行车车环肽」的结构和优势,非常形象。

此外,Bicycle Therapeutics的双环肽药物还具有以下特点:
  1. 与抗体药物相比,组织吸收较快,且能够透过细胞膜;

  2. 与传统小分子抑制剂相比分子量较大,因此结构更加丰富,因而可以靶向小分子难以成药的靶点,如蛋白-蛋白相互作用位点;

  3. 主要通过肾脏代谢,肝、肠毒性较小;

  4. 无免疫原性;

  5. 被监管机构划分为小分子类药物,与生物药相比监管较为宽松;

  6. 易于扩大规模化生产。
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结语

从最简单的复方制剂到现在大火的ADC,毫无疑问,组合式药物将会接棒抗体药物,成为下一个阶段的药物创新风口。而如果只把组合式药物的重点放在ADC上,就未免太狭隘了。

绞尽脑汁,尝试每一个可能的组合方式,并把每一个组件做好,才称得上百花齐放。

把A变成B,就成了BDC,把D变成R,就成了BRC。如果论年龄,双环肽算得上抗体药物的爷爷,但双环肽偶联药物却成了ADC的弟弟,那在我们不知道的角落里,还有多少待挖掘的新组合呢?

退一万步讲,即便在这样的新疗法上遇挫,也算得上英雄好汉。总比扔了上亿美元,结果连IND申请都没通过的HER2 ADC要好点吧。

参考资料:

1、Bicycle Therapeutics官网

2、biotech投资观察-《这一定是全网首篇介绍双环肽药物的文章》

3、其他公开资料
封面图源:小品《卖拐》
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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