Nature Commun | 上海药物所合作揭示配体介导的前列腺素F2α受体激活以及与G蛋白偶联的分子机制

【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”

（图片来源：Nature官网截屏）

前列腺素是一类含氧花生四烯酸代谢物，包括前列腺素 F2α (PGF2α)、前列腺素 D2 (PGD2)、前列腺素 E2 (PGE2)、血栓素 A2 (TXA2) 和前列环素 (PGI2)。它们通过直接作用于包括前列腺素 F2α 受体(prostaglandin F2α receptor, FP)在内的九种脂类G 蛋白偶联受体 (GPCRs)，在人体内发挥多种生物学功能（图1）。在激动剂的刺激下，激活的FP 主要与Gq 亚型偶联，从而导致随后的 PKC 激活和钙信号转导以响应三磷酸肌醇的形成（IP3）（图1）。FP的激活在调节炎症、过敏反应、眼内压和血压方面发挥着关键作用，使其成为重要的药物靶点。FP选择性激动剂已被开发用于治疗青光眼、斑秃和白癫风。

图1. 前列腺素的生物合成以及其作用于前列腺素受体的信号转导模式

目前已经有包括拉坦前列素 (Latanoprost, LTP) 和他氟前列素 (Tafluprost, TFP)在内的几种 FP 选择性前列腺素类似物 (PGA)被美国食品和药物管理局 (FDA)批准用于治疗青光眼。前列腺素类似物作为治疗青光眼的基础用药，临床运用普遍。但这些药物的高的不良反应发生率仍然不容忽视，开发出更具选择性的药物是降低其副作用的关键。然而，由于FP与其配体复合物等关键结构的缺失，有关配体选择性识别FP的模式，以及FP激活机制和G蛋白偶联的分子机制等关键科学问题尚未解决，这也极大的阻碍了高选择性FP激动剂药物的开发进程。

2023年5月9日，中国科学院上海药物研究所徐华强/吴灿荣团队与合作者共同在Nature Communications发表了最新的研究成果“Ligand-induced activation and G protein coupling of prostaglandin F_2α receptor”。本研究利用冷冻电镜技术解析了内源性配体PGF2α 以及两种药物结合人类前列腺素F_2α受体-Gq复合物结构，分辨率分别为2.67 Å、2.78 Å 和 3.14 Å（图2）

通过结构揭示了脂质受体家族中 FP 的配体选择性识别、激活和偶联G 蛋白机制方面的独特特征。包括了拉坦前列素酸 (LTPA) 和他氟前列素酸（TFPA）相对于内源性配体PGF_2α对FP具有更高选择性分子机制，在没有典型 PIF 和 ERY 基序的情况下的激活机制以及通过受体TM1和ICL1直接作用偶联Gα_q蛋白。结合突变和功能研究，这些结构揭示了 FP 的选择性配体识别和独特的受体激活和 G 蛋白偶联机制，以促进FP选择性药物的设计。