药不成功，钱还在拼命烧……是时候打破这种僵局了！

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但药物研发是一个系统工程，有超长的产业链，每道链条分工明确，还存在跨学科的情况。一旦急于求成，就会影响完成度，每个环节扣一分，看似影响不大，但99%乘以99%是小于99%的，最后结果就会差出十万八千里，做成Me-Worse、Slow Follow。

真正重磅药物的诞生，或许存在“巧合”，但绝不是“取巧”所得。扎扎实实建设好系统工程，打破研发屏障，才是长远之计。

体外系统简单，能验证机制，但临床转化差。需要一个升级版的体外系统进行实验，并进行有效的结果定量分析。为了解决这些问题，一种能对细胞进行自动化成像分析的技术——高内涵成像（HCI）^[1]诞生了。

“高内涵成像（High Content Imaging）”提供一套基于3D体外成像的强大测定方法，在稳定的高通量成像平台中重现和量化复杂的人类生物学可理解为：一种能捕捉多种细胞属性，且能生成信息量巨大的图像的技术。

那么，HCI能捕捉哪些细胞属性？为什么生成的图像有如此巨大的信息？它又是怎样帮助我们看到细胞更深层的信息呢？

复杂技术的突破通常需要简单技术先发展起来，HCI也不例外，它源自体外模型、细胞染色、图像采集（显微镜）和计算机技术的积累进步。

我们可以理解为高内涵显微镜是以激光共聚焦显微镜为成像基础，可逐层自动化扫描细胞，得到各个断面的细胞图像并且无死角生成照片和视频。各种类型的细胞用荧光蛋白示踪标记和区分。由于分辨率高、清晰度好，细胞细节的成像质量很高。

在获得海量图片信息后，还要将图像进行图像分析（image analysis，IA），也就是将一个个像素点转换成数值，就变成了图像数据。这些图像数据可以用ImageJ进行分析，这是一个基于java的公共的图像处理软件，功能强大，可以对图像进行多种数字化处理^[4]，被广泛应用于科研领域。

通过对高清细胞图像的“精耕细作”，实验人员可以得到大量有关细胞形态、结构、功能等方面的数据信息，从而实现HCI的核心目标：从海量数据中挖掘出有价值的生物学信息。

这也就是高内涵成像中，“内涵”的意义。

与传统基于读板仪的高通量筛选（HTS）相比，高内涵技术的优势在于：

1、程序化设置，保障全自动完成。高内涵成像技术本质上也是高通量技术，工作速度快、成像数量极大，能从细胞或者类器官的单一给药条件中捕获数万张图像^[1]；

2、可以逐层扫描并生成3D细胞模型^[2]。

3、可以根据实验目的和设计选择合适的荧光标记和分析参数，一次分析多种细胞特征和蛋白表达^[2][3]。

这些基础功能的突破就像是照亮前路的灯塔，一旦点亮，后续的科研工作便有迹可循，给药物研发的成功率带来巨大的提升。

具体点说，高内涵技术能做的事包括但不限于以下几个方面：

类器官技术在近年来飞速发展，作为一种3D体外模型，它能模拟体内器官，为新药研发提高保真度，提供了更接近体内实际情况的研究目标。HCI能在不破坏类器官自身结构的情况下看清其内部的变化，为研究和验证类器官结构提供了可靠的工具。

通过高内涵成像技术，我们可以对类器官这种3D细胞模型进行逐层扫描，再将每层的照片叠加为3D成像图片，就可以了解到完整的类器官的细胞和蛋白定位信息，观测类器官里药物对于细胞的影响，帮助科学家更好的设计药物，以针对特别肿瘤内的关键位置上的特定细胞。

同时，我们还可以将观测到的类器官结构与肿瘤进行对比，验证类器官的可靠性和保真度，看其是否真实反映了肿瘤的环境，以便构建更高可信度的类器官模型。

这样就形成了一个良性的互动，推动药物研发的可持续性进步。

HCI可以观察类器官细胞在不同条件下的结构改变、信号传导等参数，为揭示疾病相关的分子和细胞机制、了解疾病机理提供了巨大帮助。由于药物是影响类器官细胞的条件之一，因此，我们也能借此认识药物的治疗机理，知道药物怎么杀死肿瘤、肿瘤的哪部分细胞被杀死了、药物对哪些蛋白质和基因产生了影响等。

除了药物，类器官还可以与其他细胞共培养。例如肿瘤类器官就可与目标免疫细胞在培养体系里共培养，再加入能刺激免疫细胞活化、增强免疫细胞杀伤效果的小分子、大分子、抗体药物，并检测免疫细胞对肿瘤类器官的杀伤效果，以此筛选最有潜力的肿瘤免疫药物。

有些药物的作用并非直接杀伤肿瘤细胞，而是可以通过改变肿瘤微环境、提高免疫细胞肿瘤浸润、分化、极化等方法，辅助杀伤肿瘤。HCI能帮助我们更好测评这类药物，“看”到免疫细胞在肿瘤内迁移距离和浸润效果。

此外，临床中还会遇到多药联用策略，不同药物的剂量组合、相关性以及其在组织、细胞内的作用变化，均可以被高内涵技术平台观测并分析，给出合适的联用策略。

其次是观测方法。除了最基本的光学显微镜成像技术，整个流程还需要对不同细胞类型进行示踪在共培养体系里，然后对逐层扫描的大量图片进行图像分析（image analysis），虽然以前观测细胞系也是类似的流程，但3D模型要更复杂更多变。

冠科生物的高内涵平台已经形成了完整的操作链条，极为成熟，可以满足客户对类器官药效的研究。

最后是数据分析。在收集了所需指标的全部图像信息，并将其数字化后，我们会得到无比庞大的数字信息，如何将这些数字信息解析出来，并通过分析得到结论，需要很多功能同样强大的分析系统。

例如，需要通过机器学习、深度学习^[10]的方法训练计算机，让它们知道什么是细胞，认识不同的细胞种类、辨别细胞是死是活、识别细胞的荧光信号和假阳性背景，计算细胞面积大小，最终判断细胞是否受到了药物的影响……只有经过长时间训练和丰富海量的数据库的计算机以及服务器终端才能从图像中准确提取信息，并形成一系列的高质量的数据。

冠科生物的高内涵平台可以实现逐层扫描类器官细胞群结构，可以将图片做成立体解构视频，更清晰、直观地看到药物对细胞的作用，依靠的就是一款叫做MetaXpress^[11]的软件。

中国新药研发产业崛起不到10年，热钱的涌入塑造了一大批biotech，但专业人才的缺口、独立意识的培养、钻研精神的建立仍存在巨大缺口。中国的新药之路任重道远，路长且阻，然行则将至，每一步路都要走的扎实坚实，不可抄近路，走捷径，急于求成。

冠科生物是全球范围内为数不多的，一直深耕于临床前药理药效的评估的CRO公司。自2006年成立以来，为中国创新药领域培养了大量人才，其自身也积累了大量的经验和药物数据库，为建立高内涵筛选平台打下了深厚的基础，现在已经有了成功应用。

2022年4月25日，冠科生物与Merus在Nature子刊上发表文章^[12]，他们利用自己的类器官库及高内涵平台对500多种治疗性双靶向双特异性抗体进行功能性评估，并成功筛选出了名为MCLA-158的 EGFR × LGR5 双特性抗体。

这种规模的类器官+高内涵筛选平台的使用，在新药研发领域尚属首次。

2012年，桑福德伯恩斯坦大学的研究人员提出了“反摩尔定律”一词^[13]，表示自1950年以来，每10亿美元研发费用对应的美国FDA批准的新药数量大约每隔9年就会下降一半。这表明60年间FDA批准的新药研发总成本每9年就会翻一番。

新药研发效率越来越低，成本却越来越高。如果研发者还在以30年前的经验做药，在“低垂果实”已经被摘完的情况下，不用梯子就去“爬高”，怎会不面临巨大风险？

时代在进步，技术在发展，现代药物研发的模式正在经历天翻地覆的变化。日前，Science发文称FDA不再要求临床前动物试验，引起剧烈讨论，“能否真的通过新技术摆脱传统药物研发模式的缺陷？”成为大家思考的问题。

时代抛弃你时，连声“再见”都不会说。冠科生物深耕一个领域十余年，成了最先拥抱新技术的那个，想必在不久的将来，被冠科生物高内涵平台“选中”的第一批药物分子，将会大放光彩。