ADHD多组学标志物：寻它千百度，却在脑电

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前言

注意缺陷多动障碍（Attention-deficit/hyperactivity disorder ADHD）是一种神经发育障碍，常见于儿童及青少年,其中60–80%会在成年期持续出现^［1，2］。1902年首次以儿童多动障碍的描述出现在公众视野后，ADHD逐渐以7.2%的全球发病率成为了最常见的儿童疾病之一，同时多动症也成为了ADHD的俗称^［3］。

根据美国精神病学协会发布的诊断统计手册DSM-5，除多动障碍（如坐立不安、难以安静）外，ADHD的另外两类症状是注意力不集中（比如拖延、缺乏重点）与冲动（如不耐烦、迫不及待）。可见ADHD的诊断标准主观性强，不可避免的导致过度诊断、漏诊以及误诊，进而导致过度治疗与延迟治疗，因而寻求有效的客观诊断标志物一直是ADHD诊断行业的重要赛道与竞技场^［4］。

此文总结了各类ADHD诊断相关标志物，主要包括电生理、miRNA、基因以及外周生物标志物^［1］。

电生理标志物：TBR一枝独秀

理论上，脑电图信号的采集因其无创与高时间分辨率的优势可以为神经发育障碍诊断提供最理想的疾病标志物，此外对于多动症ADHD疑似患者而言，脑电图检查对多动行为的容忍度优势也显得比功能核磁共振更为友好。Theta波(4-7Hz)的增强是多动症ADHD患者最显著且稳定的脑电信号变化，其与beta波 (13-30 Hz)的比值(“theta to beta” ratio TBR)的增加反映了多动症ADHD患者大脑皮层的高觉醒与慢速运行状态。Nebahealth公司研发人员报道其产品可用TBR作为多动症ADHD的辅助诊断标志物，总体诊断准确率为89%，疾病鉴别诊断特异性则能达到94%，并于2013年得到FDA批准后，以“脑电波诊断工具”的产品定位开始进入市场。此后部分研究表达了存疑，认为TBR作为多动症ADHD的辅助诊断标志物并不够稳定，作为回应，Nebahealth公司在13个临床试验位点进行了三盲队列研究，其结果仍较积极：在临床医生不确定状态下，TBR的检测可增强61%的诊断准确率至88%^［5］。

此外，几类减弱的事件诱发电位也被报道为多动症ADHD的潜在标志物，包括由注意提示和目标引发的P300、预备性负性变化（preparatory contingent negative variation CNV）以及抑制性NoGo P300。

miRNA标志物

多动症ADHD的遗传率约为70–80%，从病因角度，表观遗传因素扮演了重要角色，其中非编码miRNA（微小RNA）对基因表达的下调功能尤为显著。在整个基因组中，约三分之一的基因受到miRNA的直接调控，而在中枢神经系统中，miRNA对神经可塑性以及发育均有关键性调控作用。因而miRNA被认为在多动症ADHD的发生发展中起着重要作用，有可能作为多动症ADHD的诊断标志物。例如，miRNA 18a-5p,22-3p,106b-5p,24-3p,107的含量在多动症ADHD病人中降低，而miRNA 155a-5p和miRNA let-7d则增加^［6，7］。

基因标志物

多动症ADHD候选基因标记物有多巴胺能、去甲肾上腺素能以及血清素能神经递质系统，但绝大部分研究聚焦于多巴胺能系统，尤其多巴胺转运蛋白基因DAT1与多巴胺受体DRD4^［8］下表总结了多巴胺能系统基因可以作为潜在多动症ADHD基因标记物的研究基础。

外周标志物

多动症A‍‍‍‍‍‍‍DHD候选外周标记物有神经营养因子、氨基酸及其代谢物和炎性细胞因子。

神经营养因子在众多神经精神疾病中扮演了重要角色，如焦虑、抑郁、双相情感障碍以及精神分裂症。而在多动症ADHD起作用的主要是脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质源性神经营养因子(GDNF)与神经营养因子-3(NTF3)。外周循环中BDNF的含量在多动症ADHD患者中显著增加，且服用多动症ADHD治疗用药哌醋甲酯后亦会增加，而在服用托莫西汀后则降低。GDNF因其抗炎抗氧化作用，对多巴胺能和血清素能神经元的维护和生存有着重要作用，进而与学习记忆功能密切相关，虽然有部分研究没有发现GDNF含量与多动症ADHD的相关性，但也有其他报道发现多动症ADHD患病儿童外周循环中GDNF含量较健康对照高。除了在多动症ADHD患者外周循环中的含量增加外，NTF3亦与多动症ADHD症状选择性注意障碍及哌醋甲酯应答相关。

除了之前提及到的参与多动症ADHD病因病程的多巴胺及去甲肾上腺素神经递质系统外，谷氨酸在多动症ADHD患者额叶皮层含量显著增加达2.5倍，同时色氨酸含量在多动症ADHD患者血清中亦有显著增加，而在利他林的治疗中，磷酸吡哆醛依赖性色氨酸降解过程并未受到治疗影响。

此外，多动症ADHD患者不仅炎性细胞因子含量增加，且存在细胞因子基因多态性。白细胞介素16与多动症ADHD多动障碍相关，白细胞介素13则与注意缺失症状相关。与之相佐证的是，多动症ADHD患者的中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)、单核细胞淋巴细胞比率 (MLR)、血小板淋巴细胞比率 (PLR) 和平均血小板体积 (MPV)较健康对照组要高。

总结

在系统生物学多组学视角兴起的背景下，对多动症ADHD标志物的探寻已经涵盖了从基因、miRNA、氨基酸及其代谢产物、细胞因子及神经营养因子等多肽或蛋白，到大脑连接组功能行为相关的脑电信号。目前虽然在脑电信号中，研发人员发现并有效应用了TBR作为多动症ADHD的诊断标志物，更多更接近诊断金标准的多组学标记物及其与药物应答的关系仍有待发现和验证。

By 药械街博士

Ref:

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