2022年阿尔茨海默症协会国际会议的要点简述

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阿尔茨海默症(AD)是一种残酷而复杂的疾病,也是导致成年人死亡的第六大原因,无论贫富,祸及全球。对于人均预期寿命较长的发达国家,反而更深受其害,例如美国目前就有600多万人受其影响,据非盈利组织阿尔茨海默症协会(Alzheimer’s Association)预计,到2050年,这一数字可能会达到1300万。而目前还没有任何治疗方法可以阻止阿尔茨海默病的发展。药品方面,老药存世多年,好不容易批下来的新药疗效备受质疑,负面消息接二连三,甚至于,连经典的发病机制假说也遭到质疑。

今年阿尔茨海默症协会国际会议(AAIC)的内容,从探索这种疾病的新方法,到重新思考什么是阿尔茨海默病以及如何治疗,都十分值得关注。

生物标志物能不能带来突破?

生物标志物对阿尔茨海默病的诊疗能像对肿瘤学那样有效吗?AAIC上有很多关于这个想法的座谈会。目前,研究人员可以借助正电子发射断层扫描(PET,是一种医学成像技术)和脑脊液(CSF)来诊断阿尔茨海默症,但这些方法成本高,侵入性强,并且需要特殊设备。因此,科学家们一直在研究血液测试方法,用以发现疾病的迹象,就像肿瘤学家利用液体活组织检查来检测癌症一样。

研究人员致力于通过生物标志物来设计临床试验,这样做可以确保接受实验治疗的患者是最适合的患者,从而提高研究成功的几率。越来越多的生物标志物研究人员正在探索特定形式的β-淀粉样蛋白和tau蛋白,它们都以在患者中形成蛋白质团块和缠结而闻名。现在看来,科学家们已经可以使用基于血液的生物标志物来筛选患者进行药物试验。但研究人员表示,在初级诊断时使用基于血液的生物标志物,仍然存在太多未解答的科学和实际问题,比如超过一半的有症状的阿尔茨海默病患者在初诊中被误诊。

找到致病基因?又一次从失败中学习

前不久,瑞士制药巨头罗氏(Roche)报告发布,阿尔茨海默氏症领域再遭重击——在一项2期研究中,其实验性抗体治疗Crenezumab(克瑞珠单抗)未能预防或减缓患者认知能力的下降。

这项研究集中在哥伦比亚一个大家庭的成员身上,这个大家庭好几代人的生活都被阿尔茨海默病所摧毁。研究人员发现,一种名为“早衰蛋白1”(presenilin 1)的基因发生了突变,这种突变基因的携带者最终会患上阿尔茨海默氏症,通常在49岁时患上痴呆症,59岁时死亡。研究人员表示,携有这种突变基因的人在生命早期就会开始在大脑中积累β-淀粉样斑块(beta-amyloid plaques)。

这项试验招募了在研究开始时还没有任何症状的突变基因携带者,以便观察针对低聚物的可溶性β-淀粉样蛋白团块的Crenezumab(克瑞珠单抗)是否可以预防或减缓他们认知能力下降的症状。结果令人遗憾:与安慰剂相比,这种治疗的效果在统计学上并不显著,但所有对认知、记忆和各种生物标志物的测量结果都倾向于正面的结果。

实验的失败一是有可能是因为这项研究没有招募足够多的人,研究人员计划招募300名参与者,但该试验最终只招募了近250人。二是剂量问题。研究人员在试验中了解到,与初始剂量相比,他们可能需要将参与者的抗体量增加七倍,但平均而言,每位患者只花了大约两年的时间服用最高剂量的药物,这可能会削弱效果。

班纳阿尔茨海默症研究所(Banner Alzheimer’s Institute)执行主任、试验负责人之一埃里克·雷曼(Eric Reiman)认为,这些发现并没有证实或反驳淀粉样蛋白假说——这种疾病是由β-淀粉样蛋白团块引发的。另外,到今年年底,罗氏将获得(gantenerumab)甘特纳单抗(一种不同的β-淀粉样蛋白抗体)的3期数据。

糖尿病脑病和免疫信号?寻找新的解决方案

虽然罗氏和许多其他人并没有放弃淀粉样蛋白假说,但越来越多的科学家表示,还需要其他想法。在AAIC上,已经有几位生物技术公司分享了他们的努力,让我们换个方式思考和治疗这种疾病。

INmune Bio,Athira Pharma,T3D Therapeutics和Annovis Bio公司的都处于药品的第二阶段试验,他们将阿尔茨海默病视为一种从免疫系统疾病到糖尿病脑病(diabetes of the brain)的复杂疾病。这些公司都没有使用抗体来靶向和清除淀粉样蛋白斑块,尽管一些小组成员认为他们的方法实际上并没有偏离淀粉样蛋白假说。INmune首席执行官RJ Tesi表示,“我认为我们不应该再关注淀粉样蛋白和tau蛋白,这两种假说已经花了20年的时间来证明自己,我们是时候前进了”,他的公司正在瞄准一种免疫信号分子肿瘤坏死因子(the immune signaling molecule tumor necrosis factor)。

其他公司也采取了不同的策略,从使用药物调整大脑代谢糖的方式,到加强神经元之间的连接,再到防止蛋白质的聚集(assembly)。没有人能保证这些策略都能成功,但阿尔茨海默病药物发现基金会的联合创始人霍华德·菲利特(Howard Fillit)对这些尝试感到鼓舞。

参考资料:

  1. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210825/content-1256771.html

  2. https://www.statnews.com/2022/08/05/three-takeaways-from-alzheimers-association-international-conference/

封面图来源:123rf

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