Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!
Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!
— 前言 —

后PD-1时代的靶点竞争日趋激烈,LAG3、OX40等免疫检查点单抗都有企业在加速布局,但相较于PD-1靶点的成功,进展缓慢且失利者众。


如何寻找下一个成药靶点,可能不仅要考量其作用机制的合理性,还要基于癌种本身。


胃癌领域的热门靶点Claudin 18.2,就是当下研发扎推的一个热门靶点,单抗、双抗、ADC、CART等类型的在研产品众多,颇有“内卷”之势。


Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!
图1 2020年我国胃癌发病率
来源:https://gco.iarc.fr/today



Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

图2 CLDN18.2在人正常组织、原发性胃癌组织和转移灶中的表达分析⁽¹⁾


虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款,但胃癌患者的HER2阳性突变率很低,大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%,具有更广泛的患者获益可能。



Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!
Claudin18.2 靶点介绍

Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

图3 Claudin 蛋白结构⁽²⁾


在介绍Claudin 18.2(CLDN 18.2)靶点前,首先得介绍Claudins,Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白,最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。

Claudins蛋白家族共有24个成员,具有4个跨膜结构域。其中,NH2端和COOH端位于胞内,具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性,从而有效调控细胞旁通透性和电导。


Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

图4 Claudin18 蛋白结构⁽³⁾


有研究表明,Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损,影响信号传导途径,并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。

然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外,不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。

Claudin 18.1只在正常肺脏中表达,而Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞,但在胃干细胞区不表达。从而在胃癌领域,针对Claudin18.2的治疗性抗体理论上具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。



Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

Claudin18.2 药物研发进展


全球范围内靶向Claudin18.2靶点的产品类型涉及单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及ADC,几乎包含了当下主要的产品形式,犹以单克隆抗体在研数量最多。

下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息:


Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

资料来源:ClinicalTrials,CDE,各公司官网



单抗

所有在研项目,进展最快的就是Astellas的人鼠嵌合抗体Zolbetuximab,也是全球第一个针对Claudin 18.2靶点的单抗。

Zolbetuximab有关胃及胃食管结合部癌的试验已经推进到III期,胰腺癌适应症推进到临床II期。从披露的试验数据来看,效果令人振奋。

最早的数据可追溯到2016年的ASCO大会,采用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者,mPFS为7.9个月,mOS13.2个月,而CAPOX单药组的患者,mPFS为4.8个月,mOS为8.4个月。

数据对比明显,加用Zolbetuximab后,mPFS、mOS数据提升了一倍。如此亮眼的数据,让Claudin 18.2靶点成为胃癌领域的兵家必争之地,逐步开启了研发热潮。

国内创胜集团(TST001)、科济生物/恺兴生物(AB011)、奥赛康(ASKB589)、明济生物(M108)、天广实(MIL93)进度最快,已推进到临床1期。


双抗


鉴于单抗赛道的竞争激烈,也有企业开始布局Claudin18.2靶点的双抗赛道。

进度最快的是安进公司开发的靶向CD3/CLDN 18.2的双特异性抗体AMG910。已开展适应症为胃癌和胃食管交界腺癌的全球多中心I期试验。并于2020年7月获得CDE批准,在我国进行临床试验。

国内启愈生物的Q-1802(PD-L1/CLDN18.2双抗)、天镜生物的ABL111(4-1BB/CLDN18.2双抗)也先后获批临床。



CAR-T


CAR-T在实体瘤领域的探索还是非常缓慢的,但鉴于Claudin 18.2靶点在胃癌领域的巨大潜力,仍有企业在积极布局。南京传奇的LCAR-C18S、科济生物的CT041已获批国内I期临床。



ADC


鉴于ADC药物在Her2靶点的成功,Claudin 18.2靶点的ADC产品同样有企业在探索。康诺亚生物的CMG-901已获批临床,科伦和石药集团也有布局。


Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

资料来源:各公司官网、行研报告


此外,复宏汉霖、再鼎、普米斯等国内Biotech企业,Sparx、BIONTECH等国际药企,多款靶向Claudin 18.2靶点的产品处于临床前研究中。

足见Claudin 18.2靶点的研发竞逐激烈,并不亚于抗PD-1单抗赛道。


— 总结 — 


Her2在胃癌领域的成功探索,极大地促进了ADC药物的研发进展,相较于Trop2 ADC项目的接连失败,基于已成药靶点的探索,是价值回调后的稳妥选择。

而胃癌患者的低Her2阳性率,让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物,亟待新靶点新药物的惠及。

Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露,令人振奋。期望能够在如此众多的产品类型中,成功实现商业化,惠及更多的患者。


参考文献:
[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. (2019)111(4).
[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012.
[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3,Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer,Journal of Hematology & Oncology(2017)10:105.


Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!
END

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如何寻找下一个成药靶点,可能不仅要考量其作用机制的合理性,还要基于癌种本身。


胃癌领域的热门靶点Claudin 18.2,就是当下研发扎推的一个热门靶点,单抗、双抗、ADC、CART等类型的在研产品众多,颇有“内卷”之势。


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图2 CLDN18.2在人正常组织、原发性胃癌组织和转移灶中的表达分析⁽¹⁾


虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款,但胃癌患者的HER2阳性突变率很低,大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%,具有更广泛的患者获益可能。



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Claudin18.2 靶点介绍

Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

图3 Claudin 蛋白结构⁽²⁾


在介绍Claudin 18.2(CLDN 18.2)靶点前,首先得介绍Claudins,Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白,最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。

Claudins蛋白家族共有24个成员,具有4个跨膜结构域。其中,NH2端和COOH端位于胞内,具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性,从而有效调控细胞旁通透性和电导。


Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

图4 Claudin18 蛋白结构⁽³⁾


有研究表明,Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损,影响信号传导途径,并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。

然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外,不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。

Claudin 18.1只在正常肺脏中表达,而Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞,但在胃干细胞区不表达。从而在胃癌领域,针对Claudin18.2的治疗性抗体理论上具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。



Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

Claudin18.2 药物研发进展


全球范围内靶向Claudin18.2靶点的产品类型涉及单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及ADC,几乎包含了当下主要的产品形式,犹以单克隆抗体在研数量最多。

下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息:


Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

资料来源:ClinicalTrials,CDE,各公司官网



单抗

所有在研项目,进展最快的就是Astellas的人鼠嵌合抗体Zolbetuximab,也是全球第一个针对Claudin 18.2靶点的单抗。

Zolbetuximab有关胃及胃食管结合部癌的试验已经推进到III期,胰腺癌适应症推进到临床II期。从披露的试验数据来看,效果令人振奋。

最早的数据可追溯到2016年的ASCO大会,采用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者,mPFS为7.9个月,mOS13.2个月,而CAPOX单药组的患者,mPFS为4.8个月,mOS为8.4个月。

数据对比明显,加用Zolbetuximab后,mPFS、mOS数据提升了一倍。如此亮眼的数据,让Claudin 18.2靶点成为胃癌领域的兵家必争之地,逐步开启了研发热潮。

国内创胜集团(TST001)、科济生物/恺兴生物(AB011)、奥赛康(ASKB589)、明济生物(M108)、天广实(MIL93)进度最快,已推进到临床1期。


双抗


鉴于单抗赛道的竞争激烈,也有企业开始布局Claudin18.2靶点的双抗赛道。

进度最快的是安进公司开发的靶向CD3/CLDN 18.2的双特异性抗体AMG910。已开展适应症为胃癌和胃食管交界腺癌的全球多中心I期试验。并于2020年7月获得CDE批准,在我国进行临床试验。

国内启愈生物的Q-1802(PD-L1/CLDN18.2双抗)、天镜生物的ABL111(4-1BB/CLDN18.2双抗)也先后获批临床。



CAR-T


CAR-T在实体瘤领域的探索还是非常缓慢的,但鉴于Claudin 18.2靶点在胃癌领域的巨大潜力,仍有企业在积极布局。南京传奇的LCAR-C18S、科济生物的CT041已获批国内I期临床。



ADC


鉴于ADC药物在Her2靶点的成功,Claudin 18.2靶点的ADC产品同样有企业在探索。康诺亚生物的CMG-901已获批临床,科伦和石药集团也有布局。


Her2之后,正在内卷的Claudin 18.2!

资料来源:各公司官网、行研报告


此外,复宏汉霖、再鼎、普米斯等国内Biotech企业,Sparx、BIONTECH等国际药企,多款靶向Claudin 18.2靶点的产品处于临床前研究中。

足见Claudin 18.2靶点的研发竞逐激烈,并不亚于抗PD-1单抗赛道。


— 总结 — 


Her2在胃癌领域的成功探索,极大地促进了ADC药物的研发进展,相较于Trop2 ADC项目的接连失败,基于已成药靶点的探索,是价值回调后的稳妥选择。

而胃癌患者的低Her2阳性率,让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物,亟待新靶点新药物的惠及。

Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露,令人振奋。期望能够在如此众多的产品类型中,成功实现商业化,惠及更多的患者。


参考文献:
[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. (2019)111(4).
[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012.
[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3,Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer,Journal of Hematology & Oncology(2017)10:105.


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