Mersana下一代ADC技术平台

日前，GSK预付价值1亿美元的期权，与Mersana就XMT-2056的共同开发和商业化达成选择许可协议，后者有资格获得最多13.6亿美元的潜在里程碑付款；

今年2月，杨森预付4000万美元与Mersana达成合作，针对3个靶点的专有抗体进行临床前开发，后者有资格获得超过10亿美元的潜在里程碑付款。

此前，这家药企还和默克子公司、武田等大厂就ADC药物开发达成过合作，下文具体介绍了Mersana的ADC技术平台。

Mersana创新技术&平台

DolaLock 技术

ADC药物作用机制不再赘述，我们知道ADCs将其细胞毒性载荷释放到目标细胞中，药物穿过细胞膜，进入并可能杀死邻近的细胞，但如果杀伤的是邻近的健康细胞，结果就不太美好了。

DolaLock有效载荷在允许短时间内扩散到整个肿瘤后，将细胞毒性药物锁定在细胞内，从而控制旁观者效应。当药物在邻近组织中扩散时，DolaLock有效载荷会被代谢为一种仍然具有高效力但不再能够穿过细胞膜的形式，从而有效地将药物锁在细胞内，控制旁观者效应，以实现更安全、更有效的癌症治疗。

另一方面，癌症中的一个常见的抗药机制是多药耐药性（MDR）泵的上调，如PgPs，而DolaLock有效载荷不能被PgPs泵出，从而避免了这种耐药机制。

此外，Mersana的DolaLock有效载荷是一种他们专有的Auristatin细胞毒药物，对快速分裂的细胞有选择性的毒性，已被证明能引起免疫性细胞死亡，并通过树突状细胞的激活刺激免疫系统。临床前模型中已经观察到与免疫药物如PD-1抑制剂的协同作用。

Dolaflexin

Dolaflexin平台克服了传统ADC的局限性（DAR低），它采用Mersana专有的Fleximer聚合物，一种可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能够携带多种药物分子。

药物分子通过一个优化的、可裂解的连接物连接到Fleximer支架上，然后再通过一个不可裂解的连接物与抗体结合。Fleximer极大地改善了药物的可溶性、药代动力学和免疫原性，并大大增加了每个ADC所携带的药物分子的数量（DAR 10-12）。

高DAR使得Dolaflexin ADCs可能对抗原低表达的肿瘤目标具有疗效，这也是传统ADCs做不到的。研究已经证明Trastuzumab Dolaflexin ADCs在高HER2表达的BT-474（HER2 3+）和低HER2表达的JIMT-1（HER2 2+）乳腺肿瘤模型中均显示出强大的抗肿瘤活性。

该公司的upifitamab rilsodotin（UpRi）是一种针对NaPi2b的first-in-class的Dolaflexin ADC，从之前的研究数据来看，这款ADC在治疗卵巢癌上极具潜力。关键数据总结如下，具体细节因篇幅有限不作分享：

目前这款药正在一项针对铂金抗性卵巢癌患者的单臂注册试验UPLIFT中进行研究；此外还有一项评估UpRi与其他卵巢癌疗法相结合的1/2期伞式试验UPGRADE；一项UPRi作为此前经过含铂双药治疗复发性铂敏感卵巢癌后的单药维持治疗的3期临床试验UP-NEXT。

Dolasynthen

该技术平台利用Mersana专有的DolaLock微管抑制剂载荷，以与靶点相匹配的DAR（2-24）产生位点特异性、高均一性的ADC。

Dolasynthen不仅可以实现对DAR的精确控制，还能实现特定部位的生物共轭。使用Dolasynthen平台开发的ADC中，DAR和抗体的生物共轭是一致的，因此每次都能对目标癌细胞进行一致和精确的药物输送。

此外，Mersanan对Dolasynthen ADCs的亲水基团进行精确的优化，可以提高水溶性和增强PK特性。

Dolasynthen共经历了三个阶段的优化：支架优化、生物偶联技术优化、抗体和靶标适用性优化。

首先，支架部分Dolasynthen改变了连接子和亲水部分，筛选确定体内最适支架：

优化后的支架如下图：

生物偶联技术和位点筛选利用Tarstuzumab作为模型合成多个DAR为6或12的ADC药物。

根据不同的药代动力学结果进行筛选：

最后探索抗体-靶标的适用性，结果表明对于靶点1来说，Dolasynthen平台搭建的位点特异性ADC要优于其他任一ADC。

Mersana下一代ADC技术平台

Immunosynthen

Immunosynthen是Mersana公司专有的STING激动剂平台，它产生的全身给药ADC能在肿瘤驻留免疫细胞和抗原表达细胞中局部激活STING信号，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力。通过输送新型免疫调节性STING激动剂，Immunosynthen平台创造的ADC有可能解决疗效、输送和耐受性的挑战。实现全身给药的便利性，同时提供专门针对肿瘤（包括转移性病灶）的靶向给药。

临床前数据显示，Immunosynthen ADCs的抗肿瘤活性涉及以抗原结合依赖性的方式定向激活肿瘤驻留免疫细胞和肿瘤细胞中的STING途径。与其他只激活免疫细胞的先天免疫方法相比，这种 “一箭双雕”的技术有可能增强抗肿瘤活性。

多个肿瘤模型的临床前数据显示在单次低剂量、良好的耐受性之后，体内的肿瘤完全消退，这与细胞因子表达和免疫细胞在肿瘤内的浸润以及免疫记忆的增加相一致。

此外，Immunosynthen ADCs在非人灵长类动物中显示出良好的耐受性和PK，在多次静脉注射后，其暴露量明显高于在小鼠中获得强大疗效所需的暴露量。

具体来看，Mersana公司通过设计新型STING激动剂，优化连接子，为不同靶标选择最佳抗体，用模块化方法进行优化，开发了多条Immunosynthen ADC管线。