SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!

SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!

国际临床研究超级训练营!40节课,帮您系统学习国际临床试验前沿设计方法!

SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!

导览

…………….

SWOT(Strengths-Weaknesses-Opportunities-Threats)分析通常被用于商业发展和战略规划,也可以尝试用于批判性评估迅速发展的领域,比如丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)将其用于靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)。 


01


优势(Strengths)

靶向蛋白降解可以直接“敲除”POI( protein of interest)的能力。这些蛋白敲除相对快速和可逆,与CRISPR/Cas9等遗传策略相补充。
SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!
TPD的两种常见模式:分子胶和PROTACs(Trends Pharmacol Sci . 2020)
靶向降解正在成为一种有价值的临床前靶点验证方法。TPD分子比其他小分子药物有优势,包括下面几个原因:
TPD分子不需要紧密结合来发挥其作用,对缺乏明确的小分子结合袋的POI,也可能是可行的,为“不可用药”的POI提供机会。TPD分子不需要抑制POI功能,它们只需要结合靶点即可。
TPD分子通常比抑制剂具有更好的选择性,因为TPD依赖于降解分子、POI和E3连接酶形成复合物,减少非复合物降解分子的非特异性作用。
TPD很可能会更有效。虽然基于PROTAC在临床环境中的疗效尚未得到证实,但临床前研究表明,这些分子可以在较低浓度和较长时间内发挥作用。由于降解消除了整个POI,因此预计其影响将更加深刻和持久,对于除了酶活性外,还发挥骨架或其他作用的多功能蛋白质尤其重要。

02


劣势(Weakness)

PROTACs最常被提到的缺点之一是它们不符合Lipinski的“5规则”(Ro5)。临床试验中的PROTACs是口服生物可利用性的,需要制定新的剂型来支持。目前缺乏明确的设计规则和原则,该领域在很大程度上仍然是经验为主。 
对于没有已知支架功能的靶点,还不能预测降解策略是否会提供比抑制具有更好的疗效优势。很难预测哪一种E3连接酶将产生性能更好的PROTAC分子,因此,可能需要开发和表征几个不同系列解决这个问题 
尽管人类基因组编码大约600个E3连接酶(不是都介导泛素化),目前可用于PROTAC介导靶向的E3连接酶种类较少,集中在CRBN和VHL,需要进一步研究扩大E3连接酶池。
SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!
NatRev Cancer . 2021 Oct;21(10):638-654
PROTACs活性的也呈典型的钟形浓度依赖性(“钩效应/Hook effect”)。在高浓度下,PROTAC分子可以饱和POI或E3连接酶上的结合位点,而不形成所需的三元复合物。这导致活性降低和抑制诱导降解。
SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!
Hookeffect (Drug Discov. Today Technol. 2019. 31, 15–27)
目前缺乏靶向降解药物验证标准和指南。对于使用抑制剂作为POI招募臂的PROTACs,重要的是要排除内在抑制活性的作用,以确定观察到的表型是由预期靶点的降解驱动的。 
很多蛋白质具有生理功能,去除整个蛋白质也可能带来毒性,并且可能难以预测。
较大化合物的合成复杂性。减慢了开发速度并增加了成本,因为每个合成步骤都需要优化,而每个中间体通常都需要纯化。

03


机会(Opportunities)

科学研究工具

小分子降解剂,包括“分子胶”和PROTACs,正在成为蛋白质组的强大的研究工具。作为蛋白质敲除试剂,在遗传策略无法获得结果的情况下,TPD选择性去除POI(通常可达30分钟到数小时)。它们还提供了一个容易评估剂量依赖性的机会,这可以促进靶点验证研究。

拓展靶点空间

目前PROTACs主要药物靶点是激素受体、激酶和溴结构域PROTACs,分子胶主要靶向转录因子,未来与药理相关的可降解蛋白质组都有可能成为新靶点。

拓展化学诱导二聚化

化学诱导二聚化(chemically induced dimerizers,CID),是通过化合物诱导两个蛋白质形成二聚体嵌合体,行使不同的功能。TPD是一种特殊的CID,基于此,可以将招募泛素连接酶的小分子,变换为招募磷酸化酶的小分子,实现对于POI的磷酸化,从而实现蛋白质的特定翻译后修饰。

SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!
POI磷酸化(J Med Chem  2020 Mar26;63(6):2807-2813.)
 

04


威胁(Threats)

知识体系不完整

对泛素-蛋白酶体系统,降解分子功能等,我们生物学知识体系还不完整。目前,大多数的靶向降解研究都集中在如何尽快进入临床上,对于基础研究,如泛素连接酶的新底物,被降解蛋白的分布及生理功能,TPD使用之后表观遗传学的变化,耐药机制等,都研究的不深入。

过高期望

在RNAi药物研发早期,人们也认为它无所不能,可以实现所有药靶的成药性,但是事实并非如此。TPD同样,人们开始将其作为无法成药靶点的救命稻草,但是临床的进展也不像大家期望的那么迅速,最终,我们可能发现只是适合个别靶点。

05


总  结

丹娜法伯癌症研究院将商业领域内的SWOT分析,应用于靶向蛋白降解药物开发,帮助我们清晰的了解这个方法的优势,弱点,机会与威胁。在PROTACs高歌猛进的时候,可以有一个清醒的认识。 
SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!

主要参考文献
1.Beveridge, R. et al. Nativemass spectrometry can effectively predict PROTAC efficacy. bioRxiv Published online November 25, 2019. https://doi.org/10.1101/851980
2.Brandon Dale et al,Advancing targeted protein degradation for cancer therapy,Nat Rev Cancer . 2021 Oct;21(10):638-654
3.Pettersson, M. and Crews, C.M. PROteolys is Targeting Chimeras (PROTACs)—past, present and future. Drug Discov. TodayTechnol. 2019. 31, 15–27
4.Yamazoe, S. et al.Heterobifunctional molecules induce dephosphorylation of kinases–a proof of concept study. J Med Chem. 2020 Mar 26;63(6):2807-2813.
5.Milka Kostic et al,Critical Assessment of Targeted Protein Degradation as a Research Tool and Pharmacological Modality, Trends Pharmacol Sci . 2020 May;41(5):305-317.

SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!

版权声明/免责声明

本文为授权转载文章,仅代表作者观点,版权归作者。

仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。

欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!

文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自网络

根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!

SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!

推荐阅读

SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!

SWOT分析:靶向蛋白降解药物开发的冰与火!点击这里,与~20万同药们喜相逢!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

(0)
打赏 为好文打赏 支持药时代 共创新未来! 为好文打赏 支持药时代 共创新未来!
上一篇 2022年1月24日 16:34
下一篇 2022年1月24日 16:35

相关推荐

公众号
公众号
分享本页
返回顶部
FDA批准首款NASH/MASH新药,中国药企如何分享这个百亿美元大蛋糕?点击观看直播