CRISPR-Cas9筛选靶点成功率竟然高达97%!

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近些年来,治疗性抗体正在改变癌症和自身免疫性疾病的治疗方法。因抗体具有靶向性强、疗效好、副作用小等特点,是抗肿瘤领域及自身免疫病领域药物中炙手可热的明星。相应的,抗体药物也成为了增长最快的治疗药物,常年在全球十大畅销药中占据半壁江山。

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药物靶标是新药研发的基础,但是现如今科学界对癌症的了解有限,因此大多数抗体药物是根据基础研究来选择具有重大意义的疾病靶标,药物研发的靶点相对集中,目前只有不到12种,包括TNF-α,CD20,HER2,EGFR,VEGFA,PD-1 / PD-L1和IL6 / IL6R等。

目前的新药开发往往倾向于选择当前已知的靶标,要想有突破性发展就要寻找针对新靶点的抗体。表型筛选有望通过发现具有治疗潜力的抗体来实现这一点,与传统的基于靶标的发现不同,表型筛选无需事先指定分子靶标即可发现新的靶标。但是在表型筛选过程中有一项技术瓶颈,即鉴定细胞分子靶标的去卷积工作。

近日,来自瑞典隆德大学的研究人员就针对这一问题开发出了一种更快速高效的去卷积技术。相关研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。

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使用CRISPR / Cas9筛选的抗体靶标去卷积

研究人员用慢病毒sgRNA / Cas9敲除文库转导目标抗体染色呈阳性的细胞,从而获得带有少量抗原阴性细胞的异种细胞库。通过流式细胞荧光分选技术分离这些通过基因敲除导致抗体结合丢失或减弱的细胞,提取基因组DNA,并在Illumina NextSeq 500平台上对编码sgRNA的DNA进行测序。鉴定出在抗原阴性细胞中富集sgRNA的基因,从而产生抗体靶标。

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抗体靶标的验证

为了验证CRISPR / Cas9作为靶标去卷积方法的效率和适用性,研究人员将这种方法应用于特异性未知的37个单克隆抗体(mAb)和特异性已知的两个mAb(CD2和CD45)。结果显示,CRISPR/Cas9方法筛选出了37个特异性未知mAb中的36个靶标,以及全部两个对照组靶标,成功率为38/39(97%),仅剩下一个未解决的mAb(mAb32),成功率远远高于现有方法。

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该研究是隆德大学与BioInvent International公司和战略研究基金会达成的合作项目,研究中的方法已经在BioInvent正在进行的项目中得到实际应用。我们有理由相信这会加速基于抗体的癌症治疗的研究,也会在后续研究中为基于抗体的新药物开发工作助力。

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