2022年5月14日，上海惠和生物三特异性抗体CC312的IND申请获FDA默示许可，是国内首个也是全球第三个基于CD28共刺激信号的三特异性抗体进入临床研发阶段。
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三特异性抗体CC312（anti-CD19×CD3×CD28）是TriTETM（Tri-specific T-cell Engager）平台首款专利药物，以“双信号”调控机制活化T细胞，对效应细胞的激活作用更持久，并可诱导T细胞分化成记忆性T细胞，延长药物的作用时间，改善临床给药模式。
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TriTETM平台
T细胞的充分活化需要两种刺激信号的协同作用，包括作用于CD3/TCR复合物的第一刺激信号，以及作用于CD28/4-1BB等受体的共刺激信号。其中，任一信号的缺失都可能导致T细胞的失能或凋亡。
TriTETM（Tri-specific T-cell Engager）平台多特异性抗体药物基于T细胞“双信号”活化机制，采用共刺激信号作为第一刺激信号的“放大器”，实现对T细胞持续且充分的激活。
在三抗探索方面，赛诺菲近年频繁刷屏。今年2月，赛诺菲的研发团队在Nature发表了一篇HER2×CD3×CD28三抗的研究进展。
研究表明，在原代人CD3+T细胞重组的免疫缺陷NSG小鼠体内该三抗使CD8 T细胞中颗粒酶的表达增加了6.8倍。在剂量低至10μg kg−1时，该三抗完全抑制了HER2-high HCC1954 乳腺癌细胞(453,780 molecules per cel)。研究还测试了该三抗在HER2-low ZR-75-1细胞系（52,045 molecules percell）中的疗效，结果显示，剂量低至10 μg kg−1时，HER2×CD3×CD28三抗依然能够诱导肿瘤消退。
2019年11月，赛诺菲在Nature cancer发表了另一款CD38×CD3×CD28三抗的研究进展。
该三抗在CD3分子亲和力的选择上，采用了中等亲和力的抗体（KD～20nM）平衡了杀伤有效性以及细胞因子大量释放的安全性问题。在Fc的设计上，其采用了IgG4亚型并进行了F234A L235A (FALA) 位点突变，进一步降低了与FcR的结合功能。
在体内外试验，该三抗表现出良好的肿瘤杀伤效果，并且在CD38低表达的肿瘤细胞上也具有出色效果，并且增强了T细胞在体内外杀伤不同骨髓瘤细胞系的能力。
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本篇文章来源于微信公众号:药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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