国内首个CD19×CD3×CD28三抗获FDA默示许可

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批 罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

国内首个CD19×CD3×CD28三抗获FDA默示许可

 

2022年5月14日,上海惠和生物三特异性抗体CC312的IND申请获FDA默示许可,是国内首个也是全球第三个基于CD28共刺激信号的三特异性抗体进入临床研发阶段。

国内首个CD19×CD3×CD28三抗获FDA默示许可

参考1

三特异性抗体CC312(anti-CD19×CD3×CD28)是TriTETM(Tri-specific T-cell Engager)平台首款专利药物,以“双信号”调控机制活化T细胞,对效应细胞的激活作用更持久,并可诱导T细胞分化成记忆性T细胞,延长药物的作用时间,改善临床给药模式。

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TriTETM平台

T细胞的充分活化需要两种刺激信号的协同作用,包括作用于CD3/TCR复合物的第一刺激信号,以及作用于CD28/4-1BB等受体的共刺激信号。其中,任一信号的缺失都可能导致T细胞的失能或凋亡。

TriTETM(Tri-specific T-cell Engager)平台多特异性抗体药物基于T细胞“双信号”活化机制,采用共刺激信号作为第一刺激信号的“放大器”,实现对T细胞持续且充分的激活。

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参考1

在三抗探索方面,赛诺菲近年频繁刷屏。今年2月,赛诺菲的研发团队在Nature发表了一篇HER2×CD3×CD28三抗的研究进展。

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参考2

研究表明,在原代人CD3+T细胞重组的免疫缺陷NSG小鼠体内该三抗使CD8 T细胞中颗粒酶的表达增加了6.8倍。在剂量低至10μg kg−1时,该三抗完全抑制了HER2-high HCC1954 乳腺癌细胞(453,780 molecules per cel)。研究还测试了该三抗在HER2-low ZR-75-1细胞系(52,045 molecules percell)中的疗效,结果显示,剂量低至10 μg kg−1时,HER2×CD3×CD28三抗依然能够诱导肿瘤消退。

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参考2

2019年11月,赛诺菲在Nature cancer发表了另一款CD38×CD3×CD28抗的研究进展。

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参考3

该三抗在CD3分子亲和力的选择上,采用了中等亲和力的抗体(KD~20nM)平衡了杀伤有效性以及细胞因子大量释放的安全性问题。在Fc的设计上,其采用了IgG4亚型并进行了F234A L235A (FALA) 位点突变,进一步降低了与FcR的结合功能。

在体内外试验,该三抗表现出良好的肿瘤杀伤效果,并且在CD38低表达的肿瘤细胞上也具有出色效果,并且增强了T细胞在体内外杀伤不同骨髓瘤细胞系的能力。

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参考3

参考资料:
1.惠和生物官方发布
2.Edward Seung et al. A trispecificantibodytargeting HER2 and T cells inhibits breast cancer growth via CD4cells. Nature(2022)
3.https://doi.org/10.1080/19420862.2016.1162932 
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