“宇宙第一大药厂”研发管线太弱？辉瑞重启收购补强战略？

现在，辉瑞正在收获早期进入新冠疫苗领域的回报：与Biontech合作的Comirnaty(BNT162b2)今年将带来335亿美元的收入，可能占该公司2021年销售额的42%。

其实早在2020年初，辉瑞还与传统大型制药公司一样面临着研发管线薄弱等常见的问题。

辉瑞新冠疫苗大卖收入飙升，虽然暂时掩盖其研发管线需要进一步加强的问题，但如今辉瑞终于开始对并购出手以解决其研发管线问题了。

全球知名医药市场调研机构Evaluate Pharma预测，辉瑞的研发管线到2026年尚无重磅炸弹级潜力的新药，甚至目前一些估值更低的项目也难以保证达到预期。

辉瑞最具前景的是Jak抑制剂abrocitinib。但由于对整个Jak抑制剂类别的安全性担忧，该项目正在FDA接受延期审查。即使abrocitinib获得批准，也很难看到该药物对特应性皮炎的现在领导者赛诺菲和再生元的Dupixent产生重大影响。辉瑞非常依赖Jak抑制剂，并且还有其他几个采用这种机制的管道项目。

与此同时，在3月份，辉瑞/礼来合作开发的NGF抑制剂tanezumab治疗骨关节炎(OA)疼痛遭遇FDA专家委员会高票否决。尽管咨询委员会在监管审查过程中向FDA提供来自外部医学专家的独立意见和建议不具有约束力。不过，FDA在做出最终审查决定时，通常会采纳咨询委员会的建议。这也意味着，tanezumab有很大的可能性会遭到FDA拒绝批准。

辉瑞虽然也在开发针对A和B型血友病以及杜兴氏肌营养不良症的基因疗法，但这些项目的前景尚不确定，特别是考虑到有关血友病基因疗法持久性的问题。

辉瑞目前最值得期待的是呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗RSVpreF。该项目近日在Ⅱ期研究中报告了100%的保护。

RSVpreF已在孕妇中进入Ⅲ期阶段，其目的是保护婴儿。辉瑞现在计划在9月份开始一项针对成年人的关键试验；鉴于目前RSV感染人数激增，该研究可能会在2022年第一季度完成。

在呼吸道合胞病毒领域，辉瑞可以超越葛兰素史克和强生。辉瑞于2月开始了另一款RSV候选疫苗GSK3844766A的Ⅲ期Aresvi关键研究，而强生的Ad26.RSV.preF正处于Ⅲ期Evergreen试验中。据估计，成人RSV市场每年的价值可能超过70亿美元。

辉瑞正在加速进军疫苗领域。辉瑞除了与法国生物技术公司Valneva合作的莱姆病候选疫苗VLA15外，辉瑞也在推进mRNA疫苗，下一个目标是与Biontech合作的流感疫苗，Ⅰ期研究将于第三季度开始。

辉瑞其他特色项目包括靶向雌激素受体（ER）蛋白降解剂ARV-471（从Arvinas公司获得许可）和PF-06730512，后者是一种Robo2配体陷阱，正在开发用于罕见的肾脏疾病局灶节段性肾小球硬化症。

随着新一轮专利将于2027年到期，辉瑞将需要尽快加强其产品线。幸运的是，辉瑞拥有对外并购公司和引进项目的资金：据估计，到2022年年中，该公司的现金总额将达到780亿美元。也许是时候拿出支票了。

诚然，辉瑞现在将拥有巨大的交易火力，并且可能能够出价超过所有竞争者——但它必须确保明智地使用现金。

8月23日，辉瑞和Trillium Therapeutics公司联合宣布，双方已经达成协议，辉瑞将斥资约22.6亿美元收购Trillium公司，获得其阻断CD47-SIRPα信号通路的两款在研疗法TTI-621和TTI-622。辉瑞对Trillium的押注使其与吉利德和艾伯维一起成为CD47领域的巨头。

事后看来，其实早有线索：2020年9月，Trillium公布了TTI-621、TTI-622的新进展，同时获得辉瑞2500万美元股权投资，从而使辉瑞成为Trillium的唯一真正追求者。而且，随着辉瑞新冠疫苗现金收入增加和交易需求，现在是出手收购的时候了。

该笔收购时机背后的另一个原因可能是Trillium的估值，该公司股票价格从2020年低开始大幅回落。即使比Trillium上周五的收盘价溢价200%，辉瑞仍以22.6亿美元的价格收购了Trillium，与去年11月的市值相仿。值得注意的是，辉瑞比吉利德去年为Trillium的竞争对手Forty Seven公司收购支付的49亿美元要少得多。

Trillium开发的TTI-621和TTI-622，两者都是抗SIRPα-Fc融合蛋白，前者是IgG1，后者是IgG4。Trillium认为，这些是迄今为止唯一显示出具有临床意义的单药治疗反应的靶向SIRPα-CD47药物。TTI-621和TTI-622具有独特的优势，例如其不与红细胞结合，将贫血风险降至最低。

在截止7月26日的TTI-622的Ⅰ期试验中披露了30例患者的30%总体反应率，包括两例完全反应。

最近CD47领域研究转向联合试验削弱了投资者对单一疗法的信心。然而，这些担忧显然没有推迟辉瑞的行动。辉瑞表示，Trillium的项目可能不是一流的，但它们有成为一流潜力。辉瑞的目标是从2025年开始获得监管批准。

目前有多家大型制药公司进入CD47靶点，吉利德通过收购Forty Seven获得的同靶点药物magrolimab处于领先地位，不过还有一段路要走。在骨髓增生异常综合征中，该公司希望基于与阿扎胞苷的Ⅰb期联合试验申请加速批准，其结果将于今年晚些时候公布。

与此同时，在一线急性髓系白血病中，吉利德最近开始了一项名为Enhance-2的magrolimab联合阿扎胞苷的Ⅲ期试验。

去年9月，艾伯维与中国生物科技公司天境生物达成一项总额接近30亿美元的授权协议，艾伯维将向天境生物支付1.8亿美元预付款，用于在大中华区以外地区开发和销售该公司的一款CD47单抗药lemzoparlimab（TJC4）。

另一个晚期竞争者是ALX Oncology的evorpacept，受到辉瑞收购Trillium消息影响，其股价当天上涨了20%，有可能成为大型制药公司的收购目标。

ALX Oncology将很快开始一项evorpacept与Herceptin联合治疗Her2阳性胃癌或胃食管交界处癌症Aspen-06的Ⅱ/Ⅲ期试验。ALX Oncology还在测试evorpacept与Keytruda联合治疗头颈癌的疗效。

辉瑞本身还有另一种靶向CD47/PD-L1的双特异性抗体项目正在开发中。然而，该项目还处于开发早期阶段，Ⅰ期阶段的研究尚未开始招募。辉瑞是否必须剥离该项目以满足反垄断监管机构的要求是一个悬而未决的问题。

值得一提的是，7月22日，辉瑞和Arvinas联合宣布达成了共同开发和商业化后者在研靶向ER的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471协议。