Cell Res:让RNAi疗法成为可能,张辰宇团队开发下一代RNAi治疗技术

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撰文 |王聪
编辑|nagashi
排版| 水成文

RNA干扰(RNAi)通过特异性靶向信使RNA(mRNA),实现对相应蛋白质表达的抑制,2006年,RNAi机制的发现者斯坦福大学的Andrew Fire和麻省大学的Craig Mello荣获诺贝尔生理学或医学奖

RNAi能够调控与疾病相关的基因的表达,因此被认为可作为一种有前途的治疗工具,尤其是那些使用传统方法难以成药的基因。

但是,RNAi疗法遇到了许多问题,并且在临床转化过程中远远落后于预期。RNAi疗法经历了两个发展阶段:

第一阶段是合成裸露的小干扰RNA(siRNA)或化学修饰的稳定siRNA,并通过直接注射递送,但是这种方法难以有效通过生物屏障并到达靶基因。

第二阶段是通过各种递送载体(例如纳米脂质颗粒、阳离子聚合物、病毒载体等)提高siRNA的体内递送效率。

2018年,FDA批准了Alnylam制药公司多年研究开发的RNAi药物Patisiran。用于遗传性ATTR淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗。这是全球第一个RNAi生物技术药物,标志着RNAi治疗时代的到来

尽管有了一些成功的案例,但总体而言,siRNA的体内递送仍然是RNAi药物发展的主要障碍。当前递送策略的共同特征是在体外将siRNA与载体或配体预组装。然而,这些人工复合物经常受到诸如免疫相容性低、毒性高、循环稳定性不足和组织可及性受限的问题困扰。

因此,开发安全、精确和有效的siRNA递送平台,对于下一代RNAi疗法至关重要。

2021年3月29日,南京大学生科院张辰宇教授、陈熹教授、闫超教授、李菁副教授作为共同通讯作者,在 Cell Research 发表了题为:In vivo self-assembled small RNAs as a new generation of RNAi therapeutics 的研究论文。

研究团队设计了可组合和可编程的遗传电路,这些电路使用肝脏作为组织底盘,将外源siRNA的自我组装引导到分泌性外泌体中,并促进体内自组装siRNA的系统/靶向递送。

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在这项研究种,研究团队设计了可组合和可编程的遗传电路,该遗传电路能够重编程宿主肝脏,以指导siRNA的合成和自组装成分泌性外泌体,并通过循环外泌体促进siRNA的体内递送。

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通过组合不同的遗传电路模块,体内组装的siRNA被系统地分布到多个组织或靶向特定组织(例如大脑),从而在这些组织中诱导有效的靶基因沉默。

为了证明该策略的治疗价值,研究团队在多种疾病相关的关键靶基因上进行验证,例如肺癌中的EGFR/KRAS基因,胶质母细胞瘤中的EGFR/TNC,以及肥胖症中的PTP1B。

静脉注射CMV-siR-EGFR能够显著减少原位肺癌模型中的肿瘤形成,延长小鼠寿命。静脉注射CMV-siR-KRAS同样。

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静脉注射CMV-RVG-siR-EGFR+TNC可将siRNA有效递送至小鼠大脑并抑制胶质母细胞瘤生长,并显著延长小鼠寿命。

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静脉注射CMV-RVG-siR-PTP1B,能够恢复肥胖小鼠模型的瘦素和胰岛素敏感性,减少肥胖并增加能量消耗。

这些实验结果表明,该体内自组装siRNA策略能够有效沉默上述关键靶点,并对肺癌、胶质母细胞瘤、肥胖症等三种典型疾病产生显著治疗效果

总而言之,这项研究在异质动态体内环境中诱导了可控和可预测的siRNA自组装和递送,并能够精确调控基因表达。

这项最新技术具有重大理论意义和转化价值,提供了一种可行的策略来克服RNAi体内治疗应用的最重要障碍,让RNAi疗法治疗从癌症到代谢疾病成为可能。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00491-z

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END
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