全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

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药时代编者按：

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每年的9月15日，是世界淋巴瘤（Lymphoma）宣传日。淋巴和血管一样遍布人体全身（图1），而淋巴瘤是淋巴细胞发生变异形成的恶性肿瘤，也是近年来全球高发的恶性肿瘤之一。数据显示，全球每9分钟就新发1例病人，发病率年增长率为7.5%，是血液瘤中发病率最高的肿瘤。而国内淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一，每年的发病人数约为7.54万，发病率为4.75/10万，死亡人数为4.05万，死亡率为2.64/10万，对群体健康造成严重威胁。

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图1.男性淋巴系统分布示意

来源：拍信创意

按照肿瘤细胞病理特征，淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，每一个大类又分为诸多亚型（图2）。其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤的91%。非霍奇金淋巴瘤（NHL）中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占比最多，接近50%。NHL可进一步分为三大类：B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤。而霍奇金淋巴瘤（HL）是由两大类组成的，即经典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL,经典型HL占所有HL的95%。

B细胞淋巴瘤最常见的两种亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。其他类型的B细胞淋巴瘤包括：套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）/慢性淋巴细胞白血病（CLL）、双重打击淋巴瘤（DHL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMLBCL）、脾边缘区B细胞淋巴瘤（MZBL）、淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）和Burkitt淋巴瘤等。

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图2. 淋巴瘤分类

来源：医脉通凯莱英整理

根据临床特点，淋巴瘤还可分为侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。侵袭性淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤Ⅲ级。由于侵袭性淋巴瘤恶性程度高、生长迅速，一经诊断需要立即治疗。而惰性淋巴瘤通常病程较长、发展缓慢，包括小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤I-II级等。根据去年5月发布的最新《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》，侵袭性淋巴瘤的治疗一般选择以化疗为基础的综合治疗模式，而惰性淋巴瘤的治疗则需要根据治疗指征来决定治疗方案，比如B细胞淋巴瘤通常选择利妥昔单抗联合化疗，NMPA 也批准利妥昔单抗生物类似药作为原研药的合适替代药物。

截至今年9月3日，全球淋巴瘤在研药物总数1148个，涉及企业940家。其中已上市125个药物，处于临床三期的药物36个，临床二期药物271个，临床一期药物356个。从治疗原理分析，针对CD19靶点的药物数量最多，达177个，其次是CD20靶点药物111个（包括CD20抑制剂和CD20调节剂）（图3、图4）。

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

图3. 全球淋巴瘤在研药物所处阶段

图4. 针对不同靶点的淋巴瘤药物数量

来源：凯莱英整理

目前淋巴瘤药物的主要靶点如下（图5）：

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图5. 淋巴瘤药物靶点

来源：Sino Biological

凯莱英盘点了淋巴瘤代表性治疗药物：

1、Bortezomib（生产企业：Millennium Pharmaceuticals 等）

治疗原理：靶向泛素-蛋白酶体系统，用于治疗淋巴瘤在内的血液癌症。这类药物主要干扰26S蛋白酶体的E1和E2区域，通过增强胞外因子（死亡受体、Trail、Fas）和胞内因子（半胱天冬酶、Bax、Bcl2、p53、核因子-κB, p27）的活性来阻断蛋白酶体的活性并促进细胞凋亡。

2、Romidepsin（生产企业：Gloucester Pharmaceuticals）

治疗原理：Romidepsin的作用靶点是HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4。组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在基因表达的调控中起重要作用。除组蛋白之外，HDAC 还能调节许多其他蛋白质的功能，这些蛋白质普遍参与调节细胞存活、增殖、血管生成、炎症和免疫等功能。研究证明，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关，众多癌症中HDAC家族表达明显高于正常水平。因此，HDAC 抑制剂被认为具有巨大的药物开发价值。

3、Vorinostat（生产企业：Merk）

治疗原理：Vorinostat的作用靶点是HDAC5, HDAC7, HDAC8, HDAC9。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。目前几种HDAC抑制剂都作为单一疗法或与其他抗癌药物联用进行临床试验，其中Romidepsin 和Vorinostat 已被FDA批准上市用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤。

4、Ibrutinib（生产企业：Abbvie）

治疗原理：Ibrutinib的作用靶点是BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）。B细胞受体信号的结构性激活对恶性B细胞的存活和增殖具有重要作用，这启发科学家开发出B细胞受体相关的激酶抑制剂，比如BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶），是B细胞受体信号转导通路中的关键激酶，在不同类型的恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。以BTK为靶点的Ibrutinib 已被FDA批准上市，主要治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤。

5、Idelalisib（生产企业：GileadSciences, Inc.）

治疗原理：Idelalisib 的作用靶点是p110δ。该靶点在白细胞、胸腺和乳腺组织中表达，对于B细胞和T细胞发育以及B细胞受体信号传导至关重要。实验表明p110δ的小鼠胚胎敲除是非致死性的，但会导致B细胞数量和功能大幅下降。由此开发出Idelalisib 能优先靶向B细胞恶性肿瘤，用于治疗多种淋巴瘤。

6、靶向CD20的上市药物（表1）

表1. 靶向CD20的上市淋巴瘤药物

来源：Sino Biological

治疗原理：CD20抗原仅表达于B细胞，并主要存在于成熟B细胞的表面。它的表达从B细胞个体发育的前B阶段开始，一直持续到免疫母细胞阶段，研究显示，CD20在前体淋巴细胞或绝大多数浆细胞中均不表达，且超过90%的非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例中均显示出CD20阳性，上述特性使得CD20抗原成为单克隆抗体治疗极富吸引力的靶点。

7、 Brentuximab vedotin（生产企业：Seattle Genetics, Inc.）

治疗原理：CD30抗原（最初称为Ki-1），在霍奇金淋巴瘤的恶性细胞上具有高表达。只有少数活化的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞会表达该抗原，并且与重要器官鲜有交叉反应。在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和其他恶性淋巴瘤的细胞上也发现了CD30。Brentuximab vedotin 作为抗体偶联药物，由靶向CD30的人源化单抗组成，通过蛋白酶敏感性二肽与单甲基-auristatin-E（细胞抑制性微管蛋白抑制剂）连接。与靶抗原结合后，Brentuximab vedotin 被内化并随后在溶酶体中降解。

8、 Nivolumab（生产企业：BMS）

治疗原理：PD1特异性表达于反应性淋巴组织中的生发中心相关的T细胞表面，并在淋巴结疾病中显示出不同的分布。已经表明，PD1+细胞在结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤中的分布并非随机，比如在肿瘤性B细胞周围会形成玫瑰花结。PD1不仅是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 (AITL) 中肿瘤细胞的高度特异性标志物，也被建议在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中用作诊断标志物。

除了上述药物治疗，在疾病预防方面，医学专家指出恶性淋巴瘤目前越来越偏向年轻化。20岁-40岁正是淋巴组织非常活跃的时期，该年龄层的人群普遍工作压力大、生活节奏快，经常作息不规律，这些都导致机体免疫力低下，容易罹患淋巴瘤。预防恶性淋巴瘤及复发的关键是控制蛋白质等能量摄入，适量摄入碳水化合物、脂肪，多吃绿色蔬菜，均衡膳食。其次要注意多喝水，适当运动，不要过度劳累等，保持良好健康的生活习惯对减少淋巴结增生，预防淋巴瘤疾病很有必要。

参考文献：

1. https://kr.sinobiological.com/research/cancer-drug-targets/lymphoma-cancer

2. https://news.fh21.com.cn/zt/lbl/326407.html

3. https://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-141731_53.html

4. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200616/content-1122248.html

5. https://new.qq.com/omn/20201228/20201228A0KTSP00.html

6. https://lymphoma-action.org.uk/about-lymphoma-treatment-lymphoma/targeted-drugs-lymphoma