全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状


全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

中秋节自古便有祭月、赏月、拜月、吃月饼、赏桂花、饮桂花酒等习俗,流传至今,经久不息。中秋节以月之圆兆人之团圆。






药时代编者按:


佳节来临,我们转载推荐本文,供大家在假期中快速欣赏,莞尔一笑。

敬祝您中秋佳节快乐!


每年的9月15日,是世界淋巴瘤(Lymphoma)宣传日。淋巴和血管一样遍布人体全身(图1),而淋巴瘤是淋巴细胞发生变异形成的恶性肿瘤,也是近年来全球高发的恶性肿瘤之一。数据显示,全球每9分钟就新发1例病人,发病率年增长率为7.5%,是血液瘤中发病率最高的肿瘤。而国内淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一,每年的发病人数约为7.54万,发病率为4.75/10万,死亡人数为4.05万,死亡率为2.64/10万,对群体健康造成严重威胁。

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

图1.男性淋巴系统分布示意

来源:拍信创意


按照肿瘤细胞病理特征,淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类,每一个大类又分为诸多亚型(图2)。其中,非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常见的淋巴瘤类型,约占所有淋巴瘤的91%。非霍奇金淋巴瘤(NHL)中弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)占比最多,接近50%。NHL可进一步分为三大类:B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤。而霍奇金淋巴瘤(HL)是由两大类组成的,即经典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL,经典型HL占所有HL的95%。 

B细胞淋巴瘤最常见的两种亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)。其他类型的B细胞淋巴瘤包括:套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴细胞白血病(CLL)、双重打击淋巴瘤(DHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)和Burkitt淋巴瘤等。

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

图2. 淋巴瘤分类

来源:医脉通 凯莱英整理


根据临床特点,淋巴瘤还可分为侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。侵袭性淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤Ⅲ级。由于侵袭性淋巴瘤恶性程度高、生长迅速,一经诊断需要立即治疗。而惰性淋巴瘤通常病程较长、发展缓慢,包括小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤I-II级等。根据去年5月发布的最新《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》,侵袭性淋巴瘤的治疗一般选择以化疗为基础的综合治疗模式,而惰性淋巴瘤的治疗则需要根据治疗指征来决定治疗方案,比如B细胞淋巴瘤通常选择利妥昔单抗联合化疗,NMPA 也批准利妥昔单抗生物类似药作为原研药的合适替代药物。

截至今年9月3日,全球淋巴瘤在研药物总数1148个,涉及企业940家。其中已上市125个药物,处于临床三期的药物36个,临床二期药物271个,临床一期药物356个。从治疗原理分析,针对CD19靶点的药物数量最多,达177个,其次是CD20靶点药物111个(包括CD20抑制剂和CD20调节剂)(图3、图4)。

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

图3. 全球淋巴瘤在研药物所处阶段

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状


图4. 针对不同靶点的淋巴瘤药物数量

来源:凯莱英整理


目前淋巴瘤药物的主要靶点如下(图5):

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

图5. 淋巴瘤药物靶点

来源:Sino Biological

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

凯莱英盘点了淋巴瘤代表性治疗药物:


1、Bortezomib(生产企业:Millennium Pharmaceuticals 等)

治疗原理:靶向泛素-蛋白酶体系统,用于治疗淋巴瘤在内的血液癌症。这类药物主要干扰26S蛋白酶体的E1和E2区域,通过增强胞外因子(死亡受体、Trail、Fas)和胞内因子(半胱天冬酶、Bax、Bcl2、p53、核因子-κB, p27)的活性来阻断蛋白酶体的活性并促进细胞凋亡。

2、Romidepsin(生产企业:Gloucester Pharmaceuticals)

治疗原理:Romidepsin的作用靶点是HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4。组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在基因表达的调控中起重要作用。除组蛋白之外,HDAC 还能调节许多其他蛋白质的功能,这些蛋白质普遍参与调节细胞存活、增殖、血管生成、炎症和免疫等功能。研究证明,组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关,众多癌症中HDAC家族表达明显高于正常水平。因此,HDAC 抑制剂被认为具有巨大的药物开发价值。

3、Vorinostat(生产企业:Merk)

治疗原理:Vorinostat的作用靶点是HDAC5, HDAC7, HDAC8, HDAC9。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度,提高p21等基因的表达水平等途径,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和(或)凋亡。目前几种HDAC抑制剂都作为单一疗法或与其他抗癌药物联用进行临床试验,其中Romidepsin 和Vorinostat 已被FDA批准上市用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤。

 4、Ibrutinib(生产企业:Abbvie)

治疗原理:Ibrutinib的作用靶点是BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)。B细胞受体信号的结构性激活对恶性B细胞的存活和增殖具有重要作用,这启发科学家开发出B细胞受体相关的激酶抑制剂,比如BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶),是B细胞受体信号转导通路中的关键激酶,在不同类型的恶性血液病中广泛表达,参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。以BTK为靶点的Ibrutinib 已被FDA批准上市,主要治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤。 

5、Idelalisib(生产企业:GileadSciences, Inc.)

治疗原理:Idelalisib 的作用靶点是p110δ。该靶点在白细胞、胸腺和乳腺组织中表达,对于B细胞和T细胞发育以及B细胞受体信号传导至关重要。实验表明p110δ的小鼠胚胎敲除是非致死性的,但会导致B细胞数量和功能大幅下降。由此开发出Idelalisib 能优先靶向B细胞恶性肿瘤,用于治疗多种淋巴瘤。

 6、靶向CD20的上市药物(表1)

表1. 靶向CD20的上市淋巴瘤药物

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状


来源:Sino Biological

治疗原理:CD20抗原仅表达于B细胞,并主要存在于成熟B细胞的表面。它的表达从B细胞个体发育的前B阶段开始,一直持续到免疫母细胞阶段,研究显示,CD20在前体淋巴细胞或绝大多数浆细胞中均不表达,且超过90%的非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例中均显示出CD20阳性,上述特性使得CD20抗原成为单克隆抗体治疗极富吸引力的靶点。

7、 Brentuximab vedotin(生产企业:Seattle Genetics, Inc.)

治疗原理:CD30抗原(最初称为Ki-1),在霍奇金淋巴瘤的恶性细胞上具有高表达。只有少数活化的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞会表达该抗原,并且与重要器官鲜有交叉反应。在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和其他恶性淋巴瘤的细胞上也发现了CD30。Brentuximab vedotin 作为抗体偶联药物,由靶向CD30的人源化单抗组成,通过蛋白酶敏感性二肽与单甲基-auristatin-E(细胞抑制性微管蛋白抑制剂)连接。与靶抗原结合后,Brentuximab vedotin 被内化并随后在溶酶体中降解。

8、 Nivolumab(生产企业:BMS)

治疗原理:PD1特异性表达于反应性淋巴组织中的生发中心相关的T细胞表面,并在淋巴结疾病中显示出不同的分布。已经表明,PD1+细胞在结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤中的分布并非随机,比如在肿瘤性B细胞周围会形成玫瑰花结。PD1不仅是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 (AITL) 中肿瘤细胞的高度特异性标志物,也被建议在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中用作诊断标志物。

除了上述药物治疗,在疾病预防方面,医学专家指出恶性淋巴瘤目前越来越偏向年轻化。20岁-40岁正是淋巴组织非常活跃的时期,该年龄层的人群普遍工作压力大、生活节奏快,经常作息不规律,这些都导致机体免疫力低下,容易罹患淋巴瘤。预防恶性淋巴瘤及复发的关键是控制蛋白质等能量摄入,适量摄入碳水化合物、脂肪,多吃绿色蔬菜,均衡膳食。其次要注意多喝水,适当运动,不要过度劳累等,保持良好健康的生活习惯对减少淋巴结增生,预防淋巴瘤疾病很有必要。


参考文献:

1. https://kr.sinobiological.com/research/cancer-drug-targets/lymphoma-cancer

2. https://news.fh21.com.cn/zt/lbl/326407.html

3. https://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-141731_53.html

4. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200616/content-1122248.html

5. https://new.qq.com/omn/20201228/20201228A0KTSP00.html

6. https://lymphoma-action.org.uk/about-lymphoma-treatment-lymphoma/targeted-drugs-lymphoma





全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
版权声明/免责声明

本文为授权转载,版权归拥有者,仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。

欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!

文中图片为授权正版图片,或来自微信公共图片库,或取自网络

根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系。衷心感谢!

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状

推荐阅读

全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
全球淋巴瘤治疗及药物研发现状
全球淋巴瘤治疗及药物研发现状点击这里,欣赏更多精彩内容!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

分享本页
返回顶部