NASH专栏 | 非酒精性脂肪肝炎领域2020回顾漫谈

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中国新药研发,我要送你一朵小红花

2019年,NASH领域的各位朋友经历了很多困难与挫折。在2021年新年伊始之际,在此与您共同回顾过去两年NASH领域的一些难点与现状,与君共勉!
2019年:
  • Gilead ASK1 selonsertib结果不尽人意,重度纤维化F4患者中不达终点,F3患者中同样也不达终点,即使和ACC+FXR连用,最终结果依旧令人遗憾。

  • Cymabay 的PPAR-delta的首要问题是无法看到肝脏脂肪降低,年底时在安全性问题上出现了插曲,随后NASH和PBC实验都被暂停了(2020年出现了转折,但是有关NASH的研究未继续)。

  • Conatus的Caspase inhibitor Emricasan临床试验失败。

  • Intercept的奥贝胆酸OCA的结果显示,有效率为25%以及近一半的瘙痒率。

2020 :
  • OCA FDA CRL和Elafibranor三期失败,但是Semaglutide(GLP-1),Efruxifermin(FGF21),Aldafermin (FGF19)的postive data,以及Lanifibranor (PPAR-delta)带来了意外的惊喜。

  • 下半年整个NASH领域形势利好,其中包括宣布上市的公司Metacrine及Aligos,试验数据可人的89bio及Madrigal,启动联合用药实验的辉瑞ACC+DGAT, 诺华FXR+SGLT。年底的美肝会里面诺和诺德和吉利德联合用药的实验结果,再加上诺华Tropifexor的结果(虽然有些许争议),带给了大家继续前行的勇气。

  • 目前肝脏活检数据增加,而没有活检数据的临床二期实验支撑相对薄弱。

  • 针对没有活检数据的临床二期实验,建议包含肝脏脂肪含量的测量MRI-PDFF,以及准备跟Semaglutide(GLP-1)和Resmitirom(THR-beta)比。相对来讲,只有肝药酶数据的实验优势不明显。

  • Combo成为目前领域的主流,不仅是Pfizer、Novartis、Gilead这样的大公司,Biotech也开始涉足combo(Metacrine的FXR+SGLT2)。

  • 和SGLT2做combo是个好的方式,目前市面上已经上市了四个(JnJ, BI, Merck,AZ),但是要留意每个的专利期,再看看是否之前有NASH数据,但是这或许是个给潜在买家示好的好机会。

以上为2019年及2020年的相关总结,仅供参考。以下内容专业性较强,大家可以选择性阅读。
在此声明,文章里的大部分都是陈述个人观点,难免有失偏颇,包括上面的几条总结。
以下罗列事件均提供了相关链接,每个事件都是公开信息。如感兴趣,可搜索链接查看公告和数据发布的原文,查找更多相关信息。

2020

Feb 24th

NGM Aldafermin(FGF19)Phase 2 cohort 4 positivedata

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https://ir.ngmbio.com/news-releases/news-release-details/ngm-bio-announces-positive-preliminary-topline-liver-histology
  • 肝脏活检数据优秀,虽然aldafermin每天一针对患者依从性不好,但是能有效的逆转纤维化,值得认可。
  • 虽然是二期实验,但是这个Cohort 4是biopsy confirmed F2 and F3 patients,相当于一个mini phase 2b实验。
  • 除了分别看经典的两个肝活检的临床重点(NASH完全缓解,纤维化改善大于一级),NGM还分析了两个终点同时达到的情况。也就是说在分别分析了A和B之后,继续分析了A and B(OCA的临床三期终点是A or B)。另外还分析了NAS打分降低至少2分的患者比例,直接把有效应答率拉到了60%+。
  • 只要药效明显,把终点定的苛刻点未尝不是好事儿。Set the bar higher.

Mar 31th

AkeroEfruxifermin(FGF21)Ph2 positive data

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https://ir.akerotx.com/news-releases/news-release-details/all-akr-001-dose-groups-met-week-12-efficacy-endpoints-nash
  • 虽然这次只有肝脂肪MRI-PDFF和转氨酶ALT的数据,但是数据很惊艳,在大于30% liver fat这个标准下,应答率高达80%。
  • 在发布优秀的noninvasive数据后,相关公众反应建议增加biopsy数据。其后,Akero在有30% liver fat reduction病人里面选择,进行了biopsy,于6月底发布了结果。
  • 同时,Akero设计了一个肝硬化的cohort C,而且在biopsy平行还加上了FibroScan,如果结果出来看到肝硬化的病人biopsy有改善,且FibroScan打分还相对应有了改善,那么这可能成为一款解决代偿肝硬化这一临床急需的药物,未来临床上使用就成了神药一般的存在,无论是降低肝脏脂肪还是缓解甚至逆转肝硬化都是一把能手,再加上每周一针的给药间隔,其他在研产品压力将加剧。
  • Akero的CEO是Gilead的前CMO,临床实验设计出色。也难怪投资人都热捧Akero。
  • 但是EFX这个产品的安全性一直有些让人揪心,之前也看到过CNS副作用,动物实验里还有bone loss。总觉得在代谢疾病领域里面玩儿,最好别hit the target too hard,太给力的药未必是最好的药。

May 6th

Novo Nordisk Semaglutide (GLP-1) Ph2 data at Q1 earning

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https://investor.novonordisk.com/q1-2020-presentation/?page=23
  • 作为已经上市的重磅炸弹,索马鲁肽的作用机理就基本注定了NASH resolution应该能看到有效。毕竟去除了the underlying metabolic insult,患者胃口欠佳,进食不多,相对肝脏里堆积脂肪自然就减少了,体重也会下降。
  • 公布的NASH resolution数据良好,思考过后发现,索马鲁肽还真可能是第一批能最终上市的NASH产品。而且有大量现成的安全性数据,在临床上推广阻力应该不大。有个大药企来blaze trial,对后续能上市的NASH产品都是好事儿。

May 11th

Genfit Elafibranor Ph3 data

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https://ir.genfit.com/news-releases/news-release-details/genfit-announces-results-interim-analysis-resolve-it-phase-3
  • 结果一出来大家心都凉了半截,开始反复念叨post hoc analysis真是不靠谱,同时也开始念叨PPAR这样在糖尿病领域验证过的靶点也靠不住了。再看一眼将近15%的对照组数据,不知道说点啥好。

May 11th

Cymabay Seladelpar(PPAR-Delta)come-back

https://ir.cymabay.com/press-releases/detail/482/cymabay-reports-first-quarter-2020-financial-results-and-provides-corporate-update
  • Cymabay在2019年11月停掉了全部seladelpar的临床实验,包括NASH和PBC,因为发现在NASH的二期实验里,有患者发生了可能是治疗相关的interface hepatitis。
  • 后续公司邀请了8个读活检片子的专家,大家一起“会诊”发现这些异常和药物无关。Seladelpar就复活了,NASH是玩不动了(NASH dose也比PBC大得多),PBC还是可以的。集中注意力搞PBC看起来还挺有前途。公司随后和FDA沟通,然后也按部就班的开始了PBC三期实验。

Jun 29th

Intercept OCA(FXR)complete response letter

https://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-receives-complete-response-letter-fda-obeticholic-acid
  • 这事儿打了大家个措手不急,由于FDA在guideline里明确的终点,OCA明明达到了,却暂未通过申请。新闻报道后,业内各种呼声都说FDA is moving the goal post。但是通过查看有效性数据及过半的瘙痒不良反应,OCA作为长期用药的潜质还需观察。
  • 尽管如此,后续的二期三期临床试验还有很多,若干年后回溯,说不定这CRL只是大浪来之前的一个小水花而已。

Jun 15th

Inventiva Lanifibranor Ph2b positivedata

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https://inventivapharma.com/inventivas-lanifibranor-meets-the-primary-and-key-secondary-endpoints-in-the-phase-iib-native-clinical-trial-in-non-alcoholic-steatohepatitis-nash/
  • 在大家普遍认为另外两个“精准”的PPAR效果差强人意,对这个Pan PPAR希望不大时,Lani却是在各个维度上结结实实的证明了产品的有效性。NASH Resolution和fibrosis improvement随便挑,连在一起还是分开看都好使。
  • 凭借这漂亮的数据,Inventiva转身就在nasdaq做了个dual listing,赢得了wall street investor的关注。

Jun 30th

AkeroEfruxifermin (FGF21)biopsy data fromdata

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https://ir.akerotx.com/news-releases/news-release-details/akero-announces-strongly-positive-histological-data-across-all
  • 虽然只是活检了有应答的受试者,但是在NASH resolution和fibrosis improvement两个终点的表现优秀,尤其是纤维化改善。

  • 投资人很买账,公司股票一波大涨,带着隔壁邻居89bio也涨了一波。

Aug 27-29th,

Nidufexor Ph2 dataAtEASL

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Relative change in percent hepatic fat was greater with 100 mg than with 50 mg of nidufexor, and both declines were greater than with placebo. About 70% of people assigned to 100 mg of nidufexor, 50% assigned to 50 mg, and under 5% assigned to placebo had at least a 30% drop in hepatic fat measured by MRI-PDFF”
“The most frequent adverse events (with 100 mg, 50 mg, and placebo) were pruritus (54.1%, 29.5%, 15.0%), nausea (18.9%, 11.4%, 5.0%), increased urine protein/creatinine ratio (18.9%, 18.2%, 7.5%), and hyperglycemia (10.8%, 9.1%, 0%).
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https://www.natap.org/2020/EASL/EASL_38.htm
  • 虽然瘙痒还是个大问题,但是FXR能强有力的降肝脏脂肪得到了有力证明。

Sep 14th

89Bio FGF21 data

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https://ir.89bio.com/news-releases/news-release-details/89bio-announces-positive-topline-results-its-phase-1b2a-trial
  • 虽然降脂不如akero的EFX,但是安全性可能要好一些,尤其考虑到EFX在之前看到过tremor的CNS副作用。另外,biweekly dosing也可以是差异化的点。
  • 因为没有biopsy数据,投资人有着明显顾虑。89bio随后开了个新cohort,就做histology,也给自己在2021年加了个额外的data point。

Sep 15th

Metacrine (MTCR) IPO

https://www.globenewswire.com/news-release/2020/09/16/2094217/0/en/Metacrine-Announces-Pricing-of-Initial-Public-Offering.html
  • FXR作为主打项目,目标是找到能强力降肝脏脂肪但是不引起瘙痒的FXR激动剂,公司有独家的chemical scaffold。早期数据是看到了MET409没有瘙痒,target engagement也很好,但是也不幸的看到了DDI。所以赶紧跟上了back up program MET642。
  • MTCR还准备涉及combo,2021年一开年就开了一个和恩格列净的联合用药的二期实验。在此之前,恩格列净有个小型二期NASH实验看到有些positive signal。

Sep 15th

Pfizer R&D day

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https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-investor-day-features-significant-number-pipeline
  • Pfizer两个降脂的MoA做二期combo了,虽然只做了6周,但是降脂作用立竿见影。
  • 两个MoA中,里面一个有副作用升高甘油三酯,需要另外一个降低甘油三酯,两个需要在一起相互抵消。再加上BID dosing,让人感觉少了点什么。感觉上还不如THRb来的痛快。不过如果降脂能力能领先THRb,那将十分值得关注。
  • Pfizer的风格挺彪悍,这个portfolio里面的MoA都是奔着降低肝脏脂肪去的,ACC DGAT KHK的二期实验都是6周(一般其他企业都做12周),而且都看到了蛮好的MRI-PDFF数据,虽然每个产品都有一些安全性隐患。
  • Pfizer还有个大家都爱不释手的GLP-1R小分子,现在正在做糖尿病的二期实验,如果真的能最终成药,很可能是一个巨大的重磅炸弹。

Oct 1st

Madrigal Resmetirom(THRbeta)Ph3 NAFLD open cohort data

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https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-three-abstracts-accepted
  • 这个NAFLD三期实验和NASH同时开始,主要终点就是安全性,说白了就是给未来产品临床使用铺路。里面设计的这个open label cohort有点show off的感觉,给大家看看既然咱们都玩儿肝脏降脂,有我在你们都别玩儿了就。
  • 目前OCA NASH上市前景不定,Resmetirom就应该是第一个获批的NASH药物了,三期里面看到强烈的降脂作用大家都不惊讶,如果还能看到降纤维化,那就Homerun了。
  • Madrigal公司表达过对联合用药并不十分热衷,如果一个药能解决的问题,用两个药的意义就不大了。如果强烈降脂(remove the insult)能最终直接转化成缓解或者逆转纤维化,那么这个说法就没问题。还是让三期结果do the talking。

Nov13-16th,

Tropifexor(FXR)Ph2b biopsy data atAASLD

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https://www.natap.org/2020/AASLD/AASLD_118.htm
  • 虽然histology endpoint不给力,但是降肝药酶,降脂,降体重都没问题。之后的临床推进做单药三期不太现实,只能试试联合用药,和自己的SGLT1/2试试,和allergan/abbvie的CVC结果2021年出来,说不准还真能行。
  • 这个结果让大家开始嘀咕,FXR到底主要是降纤维化的(比如奥贝胆酸OCA)还是降脂的?这两者是否有因果关系?(降脂到了一定程度就可以降纤维化),这个因果关系目前还未建立起来。可能后面各种MRI-PDFF对应的活检数据增加后会看到更明显的相关性。

Nov13-16th

Semaglutide + Firsocostat + Cilofexor Ph2b data atAASLD

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https://assets.website-files.com/5f3d77cd56d46907a50fb8d9/5f9d9c2057efc43f55b78db7_2020%20TLMdX%20Late-breaking%20Abstracts-%20Oct%2030.pdf
  • 相对来讲,Combo还是比单药好一些,但是这几个加在一起还谈不上additive,更别提synergistic。索马鲁肽更受关注。
  • 再次说明索马鲁肽是真的好。

展望2021

2021年,今年多个ph2b和Ph3实验都在进行中或者即将开始(FGF21 Efruxifermin, GLP-1 Semaglutide, PPAR Lanifibranor, THR-beta resmetirom, Pfizer ACC+DGAT combo, Novartis FXR+SGLT1/2 combo, etc)。与前两年相比,情势明朗了很多。But at the end of the day, we have to let the data talk。
如果上面这些2020的信息梳理可以给在NASH领域耕耘的各位提供一些价值,可以让大家再多一些信心继续前行,那就再好不过了。
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END

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