在经过许久的等待之后，首个国产新冠口服药终于登场。
7月25日，药监局附条件批准真实生物的阿兹夫定，增加治疗新冠病毒肺炎适应症的注册申请。之所以是“增加”，原因是阿兹夫定已于2021年获批用于治疗艾滋病。随着适应症的扩宽，阿兹夫定也成为了国内首个获批上市的小分子新冠口服药。理论上，口服药无惧突变，无论病毒如何变异打击部位仍然存在，称得上是“新冠终结者”。也正因此，市场对其充满期待。不过，此前因为数据披露较少缘故，关于阿兹夫定的争议一直不断，比如临床终点是否符合CDE标准、披露的数据是否足够严谨等等。那么，随着获批上市，争议与希望并存的阿兹夫定能成为“新冠终结者”吗？阿兹夫定之所以能够率先撞线，很大程度上是“老药新用”策略的胜利。实际上，早在2021年7月，阿兹夫定便已经获批上市，只不过当时适应症为治疗艾滋病。没错，阿兹夫定在立项之初，就是一款抗艾滋病的药物。那么，为什么阿兹夫定可以和新冠搭上关系呢？答案是，因缘巧合下的临时救场。新冠病毒作为一种RNA病毒，需要利用核苷和核苷酸进行RNA合成。因此，临床上广泛使用的基于核苷（酸）的抗病毒药物，可能具有治疗新冠感染的潜力。恰好，阿兹夫定属于核苷（酸）类逆转录酶抑制剂中的一员，是一种基于核苷的双靶向药物。因为作用靶点相同，从原理上来讲，用它来治疗新冠并无不妥。正是在这样的背景下，阿兹夫定研发团队认为，该产品或许也可以用于新冠治疗，甚至包括突变株感染的患者。研究正式拉开序幕，初步结果也很快落地。2020年10月，一篇发表在Nature子刊上的论文《Azvudine（FNC）：a promising clinical candidate for COVID-19 treatment》，初步证实阿兹夫定的确有治疗新冠的潜在疗效。根据该研究，阿兹夫定对于感染者转阴时间有显著帮助。其中，阿兹夫定治疗组核酸转阴平均时间为2.6天，而对照组为5.6天。当然，虽然看上去治疗原理成立，且有初步数据证明，但阿兹夫定针对新冠病毒有效依然还只是基于假设。具体到机制方面，上述研究也只是表示，推测阿兹夫定可能在新冠病毒的RNA合成过程中被包埋并抑制相关的聚合酶，最终导致RNA复制终止。并且，这也只是基于较小的临床样本，并不严谨。不管机制如何，要证明阿兹夫定具有治疗新冠效果，必须要用更大样本量的临床试验来证明。2020年4月，阿兹夫定治疗新冠的三期临床获得CDE批准。而此次其治疗新冠病毒肺炎适应症获批，也正是基于这一临床试验结果。不过，该结果目前尚未完全披露。也正因此，争议与希望一直围绕着阿兹夫定。对于一款药物来说，最核心的是治疗效果。面对新冠病毒连续的侵扰，人们对国产新冠口服药更是抱有殷切希望。那么，阿兹夫定治疗新冠效果究竟如何？目前，仅有少部分数据可以参考。7月16日，真实生物发布阿兹夫定III期临床试验结果：（1）显著改善临床症状：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。（PPS集）（2）抑制新冠病毒作用：阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。（3）安全性方面：阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。看上去，阿兹夫定的疗效、安全性都有，怎么还会有争议呢？核心在于数据的透明度。首先，该产品公布的临床主要终点，是改善临床症状。如下图所示，根据其在美国临床数据平台登记的信息，标准是“降低至少一个临床进展水平的参与者比率”。今年2月份，CDE下发的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》（以下简称“《原则》”），明确了临床设计标准。针对轻症或普通患者，主要终点是优先“降低重症率、死亡率的指标”。这也是默沙东、辉瑞口服药研究的主要终点；退而求其次的主要终点，是“促进临床恢复的有效性和安全性”，但需要严格明确临床恢复的标准。针对重型或危重型患者，主要评价“降低死亡和呼吸衰竭等危急并发症发生的有效性和安全性”。也就是说，根据CDE的要求，降低重症率、死亡率是最核心的指标。而阿兹夫定选取的临临床改善，虽然对降低重症率、死亡率也有帮助，但不完全对等。相对来说，后者更为宽松。在诸多次要终点中，阿兹夫定也设置了降低重症率、死亡率的指标，目前暂未公布临床数据。除了数据终点，关于阿兹夫定还有一个争议点在于数据集。上文提及，III期临床数据基于PPS集得出的。正常情况下，临床数据主要分为ITT分析集（意向分析集）、FAS集（全分析集）、PPS集（符合方案集）。简单来说，这3个级别的分析人数从大到小排序为ITT集、FAS集、PPS集，如下图所示，关系为包含。涉及的人群越少，意味着条件更精准，也更容易得出药物效果较好的结论。如果符合方案集被排除的受试者比例太大，将会影响整个试验结果的有效性。也正因此，根据临床要求，由于ITT集分析难度较大，所以需要用FAS集和PPS集来进行统计分析。当两者数据一致时，可以增强试验结果的可信性；不一致时，则需要对其差异进行讨论和解释。所以，阿兹夫定此次仅公布PPS集的数据，也让市场有所争论。当然，具体的申报数据，真实生物想必已经递交CDE审核。而CDE批准阿兹夫定上市，必然也是基于充分的数据。这也是首个国产新冠口服药获批之后的希望所在。阿兹夫定获批上市，首个国产新冠口服药问世，这于药企、人民甚至国家，都是好事。当然，欣喜之余，我们必须回归真实商业世界。着眼长期，新冠口服药的竞争核心取决于两个因素：疗效、安全性。作为全球首个获批的小分子口服药，默沙东的Molnupiravir在上市之初的确卖到脱销。默沙东一季度报显示，Molnupiravir一季度收入32亿美元，是Paxlovid销售额的两倍多。此前，默沙东预计Molnupiravir全年收入50到55亿美元。如今仅一季度销售收入，就达到了全年预期的64%。不过，事情正在发生逆转。自5月以来辉瑞Paxlovid的销售正在激增，而Molnupiravir的销售额则开始下降。原因无他，Molnupiravir疗效不及Paxlovid。回到国内来看，国产新冠口服药玩家众多。包括先声药业的SIM0417、君实生物／旺山旺水的VV116、开拓药业的普克鲁胺、科兴制药的SHEN26、众生药业的RAY1216等十余款，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多种技术路线。在阿兹夫定之后，也有个别新冠口服药距离问世仅有一步之遥。综合考虑当前疫情防控形势，我们对于新冠口服药的要求，早已不仅是解决有与无的问题，而是既要量又要质。换句话说，我们真正需要的其实是高效、安全且价格适宜的产品。国产新冠口服药的市场之战早已打响。未来，谁能满足疗效、经济价值，无疑将会是最终的王者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！
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