全球逆转录酶抑制剂药物研发现状及应用

第二届中国新药CMC高峰论坛即将开幕！点击下图查看参会指南 ↓

逆转录酶抑制剂（Reverse Transcriptase Inhibitor，RTI）是与病毒RNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的结构相类似的化合物，它在体内可以转化成有活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性结合病毒逆转录酶（RT），抑制逆转录酶发挥作用，从而阻碍病毒合成目标化合物。

RTI有三种类型：核苷类似物逆转录酶抑制剂（NARTIs或NRTIs）、核苷酸类似物逆转录酶抑制剂（NtARTIs或NtRTIs）和非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）。NRTIs和NtRTIs的作用方式基本相同，它们是合成病毒DNA所需的天然脱氧核苷酸的类似物，会与天然脱氧核苷酸竞争整合到病毒DNA的合成中。然而，与天然脱氧核苷酸底物不同，NRTIs和NtRTIs在脱氧核糖部分缺少3′-羟基，所以在掺入NRTI或NtRTI后，下一个进入的脱氧核苷酸不能形成延伸DNA链所需的5′-3’磷酸二酯键，因此当掺入NRTI或NtRTI时，病毒DNA合成就会停止，即发生链终止，所以NRTIs和NtRTIs也被归类为竞争性底物抑制剂。

相比之下，NNRTIs则具有完全不同的作用机制。NNRTIs通过在酶的不同位点结合来阻断逆转录酶起作用。所以NNRTIs不会掺入病毒DNA链中，而是通过抑制逆转录酶蛋白质结构域的运动阻止病毒DNA的合成，NNRTIs因此被归类为逆转录酶的非竞争性抑制剂。

研究发现，具有逆转录特征的生物酶广泛存在于乙型肝炎病毒（HBV）、人类T淋巴细胞病毒（HTLV）、鼠乳腺癌病毒（MMTV）、人类自身免疫缺陷病毒（HIV）、花椰菜花叶病毒（CaMV）、劳氏肉瘤病毒（RSV）等多种动植物病毒中，它们对人类的自身健康和生产生活都产生巨大的不良影响，针对逆转录酶（RT）开发RTI药物具有重大的现实意义和价值。

据统计，截至2021年10月22日，全球共有48种RTI药物上市，22种药物处于三期临床、处于二期和一期临床试验的药物分别为16种和17种。该类药物的适应症多分布在HIV感染（包括HIV-1和HIV-2病毒感染）、HBV感染、新冠病毒感染、避孕及其他获得性免疫缺陷性疾病的治疗（图1）。

全球逆转录酶抑制剂药物研发现状及应用

图1.RTI药物适应症分布

来源：凯莱英整理

1核苷类似物逆转录酶抑制剂（NARTIs或NRTIs）药物

核苷类似物逆转录酶抑制剂（NARTIs或NRTIs）构成了第一类开发的抗逆转录病毒药物。为了整合到病毒DNA中，NRTIs必须在细胞中通过将三个磷酸基团添加到它们的脱氧核糖部分来激活，以形成NRTI三磷酸酯。该磷酸化步骤由细胞激酶进行。

经典药物：

1、Zidovudine

Zidovudine也称为AZT、ZDV和叠氮胸苷，商名为Retrovir®。Zidovudine是全球首个获得FDA批准生产治疗HIV的抗逆转录病毒药物，于1987年3月获批上市。由于该药疗效确切，也成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染的细胞内被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定，后者能选择性抑制HIV逆转录酶，导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。

2、Didanosine

Didanosine（去羟肌苷）别名地达诺新、地丹诺辛，也称为ddI，是一种白色结晶粉末的化学品，也是FDA批准的第二种抗逆转录病毒药物，临床上主要与其他抗病毒药物联合治疗Ⅰ型HIV感染。

其他代表性NARTIs或NRTIs药物列表如下：

全球逆转录酶抑制剂药物研发现状及应用