尚未成药的激酶新靶标TBK1

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最新一期的 Drug discovery today杂志发表题为TANK-binding kinase 1 (TBK1): an emerging therapeutic target for drug discovery文章,评述了TBK1激酶的功能和抑制剂研究现状。


尚未成药的激酶新靶标TBK1

典型的IKK激酶包括IKKα, IKKβ, 和IKKγ (也被称为NEMO),而非典型IKK激酶包括IKKε 和TBK1。TBK1的激酶结构域与IKK有49%的同源性和65%的相似性,它们具有多种相似的生物学功能。
TBK1激酶通过介导固有免疫和自噬来抵抗和消除入侵病原体。同样,TBK1介导的固有免疫信号的慢性激活也可以启动对宿主的免疫攻击,导致器官损伤和疾病;因此,TBK1被认为是治疗炎症和自身免疫性疾病的潜在靶点。此外,一些研究已将TBK1与具有慢性低炎症特征的代谢性疾病联系起来,如肥胖和2型糖尿病(T2DM)。
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随着对TBK1激酶三级结构及其生物学功能的深入了解,TBK1已成为治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、代谢性疾病和神经退行性疾病的潜在靶点。
迄今为止,基于不同骨架的TBK1抑制剂已经被开发出来。这些抑制剂已被研究用于治疗炎症性疾病、代谢性疾病、胰腺癌和KRAS驱动的NSCLC。然而,迄今为止只有CYT387和amlexanox进行了临床评估,还没有FDA批准的TBK1激酶抑制剂上市。
amlexanox已在动物模型和临床试验中证明有效,并被认为是治疗肥胖症、2型糖尿病或非酒精性脂肪肝的有希望的候选治疗药物。然而,由于疗效有限,CYT387治疗KRAS突变型NSCLC和胰腺导管癌患者的I期临床试验被终止。
尽管如此,靶向TBK1阻断KRAS下游的RalB信号,仍然是治疗转移性和难治性NSCLC和胰腺癌的潜在治疗策略。
由于结构的高度相似性,目前报道的小分子抑制剂不能实现对两种同源激酶TBK1和IKKε的选择性抑制;因此,开发更有效、更特异的新型TBK1抑制剂有助于理解其功能和潜在应用。
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图5 TBK1抑制剂的代表性结构

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