抗体药物偶联物（ADC）：肿瘤治疗领域的“魔术子弹”

专家介绍：朱梅英

博士，现任荣昌生物制药公司首席技术官。朱博士拥有清华大学化工系学士学位，美国伊利诺伊斯理工学院（Illinois Institute of Technology）化工系硕士学位，美国威士康星大学（University ofWisconsin-Madison）生物化工博士学位。朱博士在美国长期致力于创新生物药的研发，在基因工程重组蛋白、单克隆抗体、融合蛋白、双特异抗体及抗体药物偶联物（ADC）等生物药物的工艺开发、工艺放大、大规模临床用药生产、产品质量控制以及产品注册方面积累了丰富的经验。先后在辉瑞制药、百时美施贵宝、Xencor 生物、安斯泰来制药等国际医药巨头企业工作24年，直接参与了近20个生物药包括单克隆抗体、融合蛋白、双特异抗体、ADC 等的研发和临床研究，领导和参与了 3 个创新生物药的成功上市。在 2009—2018 年间，朱博士的工作主要着力于 ADC 的研发，其中 5 个用于治疗肿瘤的 ADC 新药成功获得了美国 FDA 的临床批件。朱博士于 2019 年加入荣昌生物，以其丰富的经验，领导荣昌生物 CMC 团队完成了 RC48 ADC（disitamab vedotin）超百万字的申报文件；2020 年 8 月，荣昌生物成功向国家药品监督管理局（NMPA）递交了 disitamab vedotin 的 BLA 申请，并获得了 BLA 优先审评资格。这也是中国自主研发的首个 ADC。朱博士目前全面负责荣昌生物 ADC 新药的研发，包括连接子毒素的创新、工艺开发和临床生产，以及偶联技术创新和临床生产工艺的开发。朱梅英博士发表论文及专利 15 篇，受邀国际学术演讲 55 场，并主持知名国际学术会议 10 次。朱博士曾担任 ProteinEngineering Summit 和 BioProcess International Conference 的科学顾问。

正文

抗体药物偶联物：肿瘤治疗领域的“魔术子弹”

朱梅英

（荣昌生物制药（烟台）股份有限公司，山东烟台 264006）

抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）的设计理念由来已久，100 年前科学家们就提出了“魔术子弹”（magic bullet）的理论，希望药物可以借助引导系统输送到特定靶向部位发挥作用。如今，ADC 可理解为：通过将靶点特异的单克隆抗体（以下简称“单抗”）与细胞毒活性的载药 [ 也称有效载荷（payload）] 通过连接子（linker）连接，将高效的细胞毒药物直接递送到肿瘤靶部位杀伤或消灭病灶细胞，并且能显著降低小分子药物的全身毒性，从而提高治疗安全窗。自 2010 年以来，不论是专利申请量还是进入临床试验的 ADC 均快速增加，且在 2019—2020 年期间，经美国 FDA 批准上市的 ADC 数量较以往 20 年增加了 1 倍，累积达到9 个，其中 5 个 ADC 被用于血液学肿瘤相关适应证的治疗，4 个适用于实体肿瘤适应证。全球已开展的 ADC 临床研究已接近 200 项。我国已有 20 多个ADC 进入临床不同阶段研究，热度较高的靶点包括：HER2（10 个）、cMet（4 个）及滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2，3 个）等。近些年随着 ADC 的获批上市，该类药物成为当前全球生物技术药物研发最为火热的技术领域之一，并为癌症的治疗提供了一种有效手段。ADC 的技术研发极大推动了其临床应用。ADC 将生物大分子和化学小分子两大领域有机结合起来，是一个多学科交叉的领域，既需要生物学、化学、药学等专业的通力合作，也需要学术界和工业界的有效衔接，通过降低失败率将更多治疗窗宽、安全有效的ADC分子从实验室推向临床应用，让更多患者受益。

1 抗体药物偶联物的技术研发

ADC 由单抗通过化学连接子与细胞毒性化合物连接而成，且同一个抗体分子可以连接多个拷贝的细胞毒分子，从而实现细胞毒性的有效载荷输送至所需的作用位点，减少全身毒性。当 ADC 与肿瘤细胞表面的靶抗原结合时，会被内吞并经细胞内转运至溶酶体，释放细胞毒素导致细胞死亡。与传统化疗相比，ADC 具有更宽的治疗窗，这使得高毒性、不具有成药性的化合物分子成功蜕变为“魔术子弹”的核心部件，成为药物化学家们探寻的明星分子。然而，若要最大限度地发挥效力并减少脱靶（offtarget）毒性仍然是一个挑战。为了在安全性和有效性之间达到最佳平衡，ADC 每个组成部分的持续优化是促进 ADC 日益成功的不竭动力。定点偶联在扩大 ADC 治疗窗方面成为较为显著的研发趋势，小型抗体、多靶点抗体以及有效载荷的多元化为更广泛的治疗靶标选择和疾病领域提供了更多选择。

1.1 抗体与靶标抗原

抗体作为 ADC 中的原件，其识别的理想抗原表位应是细胞外的，以便于结合后形成的复合物可通过受体介导的细胞内吞而实现内化，从而释放有效载荷发挥药效。理想的靶抗原应均匀、稳定地表达于靶细胞表面，不脱落或具有较少的游离抗原，并在健康组织上低表达，以限制脱靶毒性。尽管ADC 可以通过介导旁观者杀伤效应杀伤邻近靶细胞而发挥作用，但由于不同肿瘤组织类型的差异、靶标表达差异、与抗体亲和力差异以及细胞内吞和胞内定位释放等差异，使得 ADC 的疗效与其靶标丰度的相关性仍有很大的研究和探索空间。

已经批准上市的 ADC 中，针对 HER2 的 ADC有 2 个，罗氏公司的 Kadcyla（T-DM1）和第一三共的 Enhertu（DS-8201），均以曲妥珠单抗（赫赛汀）作为抗体原件。HER2 是孤儿受体，在肿瘤细胞上过度表达的HER2蛋白是正常组织中的100倍以上，且单位细胞中的拷贝数接近 200 万，其高表达丰度成为非常理想的实体瘤治疗靶标。而治疗血液肿瘤的 ADC 针对的靶标 CD33、CD30、CD22、CD79b和 BCMA 均是谱系特异性的标志物，在目标肿瘤细胞群中表达基本一致。

抗体的功能区包括两部分，识别特定抗原的 Fab区和介导免疫细胞效应的 Fc 恒定区，Fc 区还具有结合新生儿受体（FcRn）从而延长抗体免疫球蛋白分子半衰期的效应。ADC 分子的抗体部分，目前均为人源化或人源抗体，以期减少免疫原性，且抗体可以被细胞内吞并转运至溶酶体，降解释放毒素分子。高亲和力和快速内化的抗体在实体瘤治疗中可能因ADC 分子的快速降解而限制了其穿透肿瘤实质的能力。而非内化的 ADC 还可通过旁观者杀伤效应显示治疗效果；至于抗体 Fc 端介导的免疫功能，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），作为裸抗体药物时，这些作用对于发挥特定药效非常必要，而作为 ADC 分子时，这些作用是否会带来脱靶毒性就成了药物研发者要考虑的问题。为了增加病灶靶细胞的结合特异性和药物在病灶区域的富集能力，双特异抗体也被应用于 ADC 的设计开发中，以扩大受益人群，为特定单靶标表达水平较低的患者提供治疗选择。小型化抗体，如：Fab抗体、单链可变片段 ScFv 以及纳米抗体因其较强的实体肿瘤穿透力和较快的肾脏清除率，在改善治疗窗方面也为 ADC 药物设计提供了选择。

1.2 连接子

为保证有效载荷在体循环过程中附着于抗体分子上，而在病灶靶细胞可经内吞释放，连接子发挥了至关重要的作用，并极大影响了 ADC 分子的体循环稳定性、药动学和药效学特性以及治疗窗等。大多数ADC 具有可切割的连接子，获批上市的 9 个 ADC 中有7个采用了可裂解连接子，通过利用细胞生理环境，经还原、pH 敏感水解或蛋白酶解连接子而释放细胞毒素。不可裂解连接子则需依靠 ADC 分子内吞转运至溶酶体后将抗体蛋白分子彻底酶解、释放毒素分子。根据现有的研究可以达成的共识是，对于可自由跨膜的疏水性化学毒素分子，采用可裂解连接子可以改善旁观者杀伤效应，即非极性的毒素分子从 ADC 释放后跨越生物膜进入邻近细胞，发挥细胞杀伤作用。而不可裂解连接子进入细胞后经溶酶体降解所释放的毒素分子存在多种衍生物，最常见的是通过连接子连有一个氨基酸残基的毒素分子，其极性的增加（包括有效载荷本身）使得自身很难实现跨生物膜扩散，旁观者杀伤效应也几乎可以忽略。

另外，连接子也决定了 ADC 分子采取的偶联策略。在天然抗体分子结构中，可供选择的偶联策略有 2 种，即赖氨酸的氨基偶联和半胱氨酸的巯基偶联。已批准的 ADC 中有 3 个采用了赖氨酸偶联策略，6 个则采用了半胱氨酸偶联策略。偶联策略和偶联位点的选择，对于特定 ADC 分子的药效和毒性至关重要，因为药抗比（DAR）以及其变异性（0~8）对 ADC 分子的治疗窗都有重要影响。理论上较高的DAR 值对应更强的药效，然而随着 DAR 值增加，ADC 的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加，最终导致药物分子的清除率增高，体内半衰期降低。为了克服 ADC 分子的异质性带来的种种问题，近年来定点偶联策略的开发和应用显著增加，包括使用基因工程在特定位点引入半胱氨酸、非天然氨基酸，酶辅助催化和糖链重塑等。采用定点偶联策略，将极大增加产品同质性并可能拓宽治疗窗。

在 ADC 分子的设计中存在的另一个挑战是有效载荷分子的疏水性。对于整体分子而言，局部疏水性的增加可能导致水溶性改变，引发聚体产生、肝脏清除增加等问题。通过连接子的优化如采用亲水性的聚乙二醇（PEG）连接子，可以起到平衡有效载荷疏水性作用，从而调节分子的整体性质，增加亲水性、提高水溶性，并实现提高药物分子稳定性和改善药动学特性的目的。针对 ADC 常见的一种耐药机制也与疏水性相关，即癌细胞上调多药耐药蛋白 1（MDR1）的表达，其具有转运疏水化合物的特性。通过增加连接子的亲水性平衡有效载荷疏水性，对 ADC 克服耐药机制也有一定的改善作用。

1.3 有效载荷和药抗比选择

偶联在 ADC 分子中的有效载荷通常具有高效的细胞毒作用。当从 ADC 释放时，在皮摩尔水平即可发挥细胞杀伤效应。其中最常见的是微管抑制剂，如澳瑞他汀类 [ 一甲基澳瑞他汀 E（MMAE）、一甲基澳瑞他汀 F（MMAF）] 和美登素类（DM1、DM4）。已上市的 ADC，除了 Enhertu 和 Trodelvy选择了干扰 DNA 复制的拓扑异构酶抑制剂外，其他均选择了微管抑制剂，而且处于临床研究阶段的ADC 超过半数选择了微管抑制剂。其他有效载荷，除了前述拓扑异构酶抑制剂外，还包括 DNA 烷化剂和交联剂、RNA 聚合酶抑制剂等，临床及上市药物中接近 20%，还有 10% 左右的 ADC 其载药机制未公布。除了传统的细胞毒素，越来越多的化学分子被应用于ADC分子设计。例如，Toll样受体（TLR）和干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂，被用作激活型 ADC 分子的有效荷载，用于激活抗肿瘤免疫反应；与小 RNA 或 DNA 偶联的新型抗体 – 寡核苷酸结合物是另一种很有前途的抗体偶联策略。

ADC 的最佳 DAR 取决于有效荷载的效力。对于微管抑制剂类的澳瑞他汀类和美登素类，其杀伤细胞的 IC50 不到 1 nmol·L-1，DAR 选择通常约为 4，较低的 DAR 可能导致活性丧失，较高的 DAR 往往导致毒性增加。而对于极强的毒素如二聚吡咯开苯并吖庚三烯（PBD）类，其 IC50 可达到飞摩尔级，偶联该类毒素的 ADC 分子其 DAR 一般选择 2。相反，对于一些作用温和的细胞毒素，其 DAR 值甚至可以高达 10~20，当然这需要连接子和偶联技术的配合才能实现。

有效载荷的多样性和不断发展的偶联技术使得ADC 应用越来越广泛。除了近年来与免疫监控点单抗药物联合应用治疗肿瘤外，越来越多的抗体被用来治疗肿瘤以外的适应证，如抗生素偶联的抗菌ADC 以及糖皮质激素受体调节剂偶联的用于治疗类风湿关节炎的 ADC。随着抗体作为载药工具被越来越多的药物研发人员所利用，ADC 的应用范围和广度随着有效载荷作用机制的多样化会继续扩大。

ADC 在抗体结构、偶联策略、载药方面具有众多而广泛的选择性。任何一方面的选择和调整都是以获得最佳治疗窗为目的。在此过程中多个专业需要密切配合，需要深入理解 ADC 分子结构-功能关系，需要应用生物分析技术对结构和功能进行表征，需要考察 ADC 在体内的稳定性、代谢和分布以及分子结构的变化，抗药物抗体（ADA）产生与表征，以及 ADA 产生对药物安全性和有效性的影响等。过去的 10 年里，ADC 涉及的各个领域的发展使ADC 成为一个特定的生物技术制药分类，不论从技术研究、专利申请还是临床研究角度来看，ADC 均已成为最热的药物研发领域之一，随着研发热度的增加，ADC 的数量及其临床应用将持续增长。

2 获批上市抗体药物偶联物的临床数据

Brentuximab vedotin（代号：SGN-35，商品名：Adcetris）是由西雅图基因公司（Seattle Genetics，后更名为 Seagen）开发的将抗 CD30 嵌合单抗通过蛋白酶可裂解连接子与微管抑制剂 MMAE 偶联得到的ADC，平均每个抗体分子偶联4个MMAE（DAR为 4）。本品于 2011 年获 FDA 加速批准 [ 欧洲药品管理局（EMA）] 于 2012 年批准），用于治疗自体干细胞移植后复发或难治性 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤及复发或难治性全身间变性大细胞淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤患者对本品客观缓解率（ORR）达 73%（74/102），中位缓解持续时间（DOR）为 6.7 个月，33 例（32%）完全缓解（CR）。全身间变性大细胞淋巴瘤患者对本品的 ORR 达 86%（50/58），中位DOR 为 12.6 个月，33 例（57%）CR。截至目前，本品已批准的适应证还包括既往接受过至少 1 种多药化疗方案但失败的系统性渐变单细胞淋巴瘤。

Trastuzumab emantensin（代号：T-DM1，商品名 Kadcyla）是将曲妥珠单抗（trastuzumab）通过非还原性硫醚连接子与微管抑制剂 DM1 结合而得到，每分子抗体通过赖氨酸偶联 3~4 个 DM1 分子。2013年2月，FDA和EMA基于EMILIA研究的数据，批准 T-DM1 用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。在另一项名为TH3RESA 的研究中，受试者为既往接受过 2 种或2 种以上 HER2 靶向治疗方案（即曲妥珠单抗或拉帕替尼）和紫杉醇治疗的晚期 HER2 阳性乳腺癌患者，研究目的是进一步比较 T-DM1（n=404）与已有治疗药物（即任何获批过的全身治疗，n=198）的疗效。最终分析表明，T-DM1 治疗显著提高了总体生存率，T-DM1 与已有治疗药物组的中位总生存期（OS）分别为 22.7 和 15.8 个月。无论是EMILIA 还是 TH3RESA，均显示了 T-DM1 在既往接受过多种治疗（包括 HER2 靶向治疗）的患者中的有效性。

Inotuzumab ozogamicin（商品名：Besponsa）由抗 CD22 人源化 IgG4 单抗通过酸不稳定连接子（低pH 可水解断裂）与卡奇霉素衍生物 ozogamicin 偶联而成，每个抗体分子平均偶联 6 个有效载荷。CD22 是一种 B 细胞特异性跨膜唾液糖蛋白，负责B 细胞的激活和调控，其表达仅限于 B 细胞系，并在大多数 B 淋巴样恶性疾病中表达。ADC 分子结合抗原后被细胞迅速内化、转运并在溶酶体内断裂连接子，有效载荷在细胞内还原为活性形式，与 DNA小沟结合诱导双链 DNA 断裂、细胞周期阻滞和细胞凋亡。本品于 2017 年 8 月获得 FDA 和 EMA 批准，用于成人复发或难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病的治疗。Ⅲ期临床数据显示，本品与标准化疗的 ORR 分别为 81% 和 29%，无进展生存期（PFS）分别为 5.0 和 1.8 个月，OS 分别为 7.7 和 6.7 个月。肝毒性是 Besponsa 的主要不良事件，作为黑框警告列入标签。在 2 年及以上的随访中，OS 为 29.6 个月。

Gemtuzumab ozogamicin（简称：GO，商品名：Mylotarg）是由抗 CD33 人源化 IgG4 单抗通过酸不稳定的连接子与 ozogamicin 偶联而成，每个抗体分子平均偶联 2 ~ 3 个有效载荷。FDA 曾于 2000 年批准本品作为孤儿药，用于治疗复发 CD33 阳性急性髓系白血病。然而严重的安全性问题导致其于 2010年撤市，随后经研究者独立临床研究和剂量调整策略后，于 2017 年 9 月获得 FDA 重新批准上市（2018年获 EMA 批准），适应证为联合柔红霉素和阿糖胞苷治疗 15 岁以上急性髓系白血病患者。剂量调整后的用药策略并不影响 GO 的临床疗效，反而降低了高剂量带来的安全性风险。与 GO 相关的严重不良事件包括肝毒性（包括窦阻塞综合征，被列为黑框警告），输液相关反应（包括过敏反应）和出血。

Polatuzumab vedotin（商品名：Polivy）采用人源化抗 CD79b 单抗，其偶连的连接子-有效载荷均与 SGN-35 相同，该 ADC 被用于治疗弥漫性大 B细胞淋巴瘤。2019 年 6 月 FDA 基于一项全球随机临床研究，加速批准本品与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过 2 次前期治疗的复发难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。在 ADC 联合治疗组中，40 例患者中有 16 例（40%）CR，而苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗组的 40 例患者中有 7 例（18%）CR；联合治疗组中25例患者中有16例（64%）的 DOR 超过 6 个月，而苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗组的 10 例患者中有 3 例（33%）的 DOR 超过6 个月。该药物获得 FDA 突破性疗法认定和加速审批，并同样被 EMA 授予优先药物资格（PRIME）。其他临床研究还包括用于非霍奇金淋巴瘤治疗和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的一线治疗。

Enfortumab vedotin（简称：EV，商品名：Padcev）由抗连接蛋白（nectin-4）人源化抗体通过酶可裂解连接子与 MMAE 偶联而成，其偶联策略同 SGN-35 和 Polivy，是基于 Seagen 偶联技术的第3 个获批上市的 ADC，于 2019 年 11 月获 FDA 批准，用于治疗曾接受含铂化疗或 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者，给药方式为1.25mg · kg-1（最大剂量 125 mg），静脉注射，28 d 为1 个疗程，于第 1、8 和 15 d 各给药 1 次，直至疾病进展或因毒副作用患者不能耐受为止。在一项单臂、多中心的关键Ⅱ期临床研究（NCT03219333）中，125 例曾应用铂类药物及抗 PD-1/PD-L1 药物治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受 EV 治疗，其中位随访时间为 10.2 个月。结果显示，ORR为 44%，其中 CR 率为 12%，部分缓解（PR）率为32%，中位 PFS 为 5.8 个月，中位缓解时间为 7.6 个月。研究还发现无论患者是否出现 PD-L1 抗体耐药或是肝脏转移，EV 均能给患者带来相似的缓解。

Trastuzumab deruxtecan（代号：DS-8201，商品名：Enhertu）是第 2 个获批上市的靶向 HER2 的ADC。其抗体部分与 T-DM1 相同，即曲妥珠单抗，但连接子、有效载荷及偶联策略均不同于 T-DM1。DS-8201 是通过一种可特异性酶解的四肽连接子将曲妥珠单抗的 IgG1 与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951 derivative，DXd）偶联而成。2019 年 12 月，FDA 加速批准其上市，用于治疗有转移性疾病且已接受过 2 种及以上抗 HER2 药物治疗方案的 HER2 阳性、不可切除或转移性乳腺癌成人患者。DS-8201 中的曲妥珠单抗可特异性地与肿瘤细胞表面 HER2 受体结合，使 DS-8201a 内吞进入细胞，细胞内的溶酶体酶水解多肽链即释放出DXd，抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，进而引发 DNA损伤和细胞凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。一项全球、多中心、单臂Ⅱ期临床试验（NCT03248492），纳入了既往接受 T-DM1 治疗但失败的 HER2 阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者 184 例，受试者接受 DS-8201（5.4 mg · kg-1，静脉滴注，每 3 周 1次）单药治疗。结果显示 ORR 达到 60.9%，疾病控制率（DCR）为 97.3%，临床受益率（CBR）为76.1%，中位 DOR 为 14.8 个月，中位 PFS 为 16.4个月。基于以上临床数据，FDA 加速批准了 DS-8201 的上市。

Sacituzumab govitecan（商品名：Trodelvy ™）是由靶向 Trop-2 的人源化抗体通过可水解的连接子CL2A 与伊立替康活性代谢物 SN38 偶联而成，平均每个抗体分子偶联 7.6 个有效载荷。FDA 基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT01631552），于 2020 年 4月加速批准 Trodelvy 用于三阴性乳腺癌的治疗。给药方案为 10 mg·kg-1，静脉滴注，于第 1、8 d 给药，21 d 为 1 个疗程，用药至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性。在 162 例 HER2 阴性患者中（三阴性乳腺癌 108 例，ER 阳性 54 例），ORR 为 33%（3例 CR，50 例 PR），中位 DOR 为 8.3 个月，PFS 为 5.6个月，OS 为 13 个月。在 ER 阳性的亚组中，ORR为 31%（17 例 PR），中位 DOR 为 7.4 个月（中位随访 10 个月）。在 69 例既往平均接受过 5 次治疗的患者中，ORR 为 30%（19 例 PR，2 例 CR），中位 DOR 为 8.9 个月，药物应答出现在临床治疗早期，平均为 1.9 个月，平均 PFS 和 OS 分别是 6.0 和 16.6个月。中性粒细胞下降和腹泻是该药物的主要不良反应，已作为黑框警告列入说明书。其他多个适应证的临床研究正在开展中，其中复发难治的尿路上皮癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌获 FDA 突破性疗法认定。

Belantamab mafodotin-blmf（商品名：Blenrep）是由抗 BCMA 去岩藻糖人源化 IgG1 抗体通过非断裂连接子与 MMAF 偶联而成，平均每分子抗体偶联 4 个有效载荷。2020 年 8 月，FDA 基于一项随机、开放、国际多中心、2 个剂量组的关键临床研究（DREAMM-2）结果加速批准了 Blenrep 上市，单药治疗既往接受过至少 4 种疗法（包括抗 CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。在既往接受 7 线治疗的患者（n = 97）中，本品治疗的 ORR 为 31%，与既往疗法（ORR 为 15%）相比具有显著统计学差异；6 个月分析时尚未达到中位 DOR，73% 的缓解者的 DOR 不低于 6 个月。

所有已批准上市的 ADC 均获得了 FDA 的特殊审评，这些被加速批准的 ADC 仍在继续开展多项临床试验，用于扩大人群的验证、增加适应证或向更前线推进疾病治疗的药物选择。从临床成功的ADC 中可以给新药研发者以启迪，如何从药物分子设计、药动学特征指导临床用药和病例选择，从而推动 ADC 研发的成功。

3 本期文章点评

本期“抗体药物偶联物研发的策略与挑战”专题，邀请了国内多位来自工业界和学术界的相关专家，结合自身研究领域对当前 ADC 研发领域的部分研究热点和新近研究进展进行了综述。烟台迈百瑞国际生物医药有限公司首席科学官黄长江博士和荣昌生物制药（烟台）股份有限公司姜静副教授等撰写的《基于定点偶联技术的抗体药物偶联物的临床研究进展与挑战》一文，在介绍定点偶联技术的基础上总结了处于临床研究阶段的定点偶联 ADC的临床数据，对其临床成功和失败原因进行了分析和讨论，为 ADC 分子从源头设计提供了借鉴。沈阳药科大学无涯创新学院马宁宁教授等撰写的《定点偶联技术在抗体药物偶联物中的应用》一文，对ADC 的定点偶联技术进行了全面介绍，指出定点偶联技术有望实现在特定 DAR 值下提供均一性高、稳定性好、批次间重现性高且具有更好的活性和药动学特性的 ADC。偶联技术的发展与工艺的完善，对 ADC 的发展具有极大的推动作用，使 ADC 的应用前景愈发乐观。中国药科大学药学院药物代谢研究中心刘李教授等从药动学角度撰写了《抗体药物偶联物药动学研究进展》一文，指出 ADC 临床药动学行为绝非抗体或细胞毒药物药动学的简单加和，其复杂的体内药动学行为正是 ADC 药物研发的主要着力点。该文总结了影响 ADC 体内药动学的多方面因素以及体内药动学的常用生物分析手段，为ADC 药动学和药效学的合理预测提供了理论参考。药渡（北京）医药信息咨询有限公司李靖博士和刘恕博士等从 ADC 专利角度撰写了《抗体药物偶联物相关技术的专利分析》一文，结合当前 ADC 研发火热的大背景，收集并分析 ADC 相关技术的全球和中国专利申请情况，以帮助读者了解 ADC 技术的发展现状。该文从靶标和小分子毒素药物的选择 2 个方面出发，分析了技术发展趋势，以及热点靶标和小分子毒素药物；同时分析了 ADC 相关技术的主要专利申请人的专利布局情况，为我国创新ADC 研发企业如何提升综合竞争力提供了借鉴和建议。

以上 4 篇文章涉及 ADC 临床试验、技术研发、药动学研究和技术专利等多个研究热点，每篇综述的主题和关注点不尽相同，各具特色，较为全面地综述了 ADC 相关领域的新近研究进展，并提出了每个领域当前面临的问题和挑战，对 ADC 研发有很好的借鉴和参考价值。

4 展望

ADC 自“魔术子弹”理念提出至今一直持续不断地创新优化并且获得了极大改进，使之成为癌症治疗领域的重要手段之一。虽然临床研究并非一帆风顺，但研发人员锲而不舍，不断从过去的失败和挫折中吸取教训并创造性地给出解决方案。随着对该领域理解的深入，改善疏水特性的新型连接子、具有适宜的跨生物膜特性的化学载药、免疫监控点激活型双功能 ADC、提高靶向性的双 / 多靶点 ADC等多个领域的发展对 ADC 发展成为肿瘤治疗领域的“重磅炸弹”都起到了积极推动作用，尤其定点偶联技术呈现明显而快速的发展趋势，临床失败率预期会逐渐减少。同时，药物研发者们也做好了继续面对和解决新问题和困难的准备。研发早期对疾病靶点和 ADC 结构-功能的深入洞察将有助于提高研发风险的控制能力。鉴于 ADC 分子设计的多变量因素，充分利用自动化分子模拟可能会为药物设计提供更充分的药物结构信息和选择。而 ADC 结构的复杂性也决定了其制造和质量控制的复杂性，合同外包服务作为生物制药行业的一个重要选择，其稳定可控的制造工艺可以为加速 ADC 从实验室走向临床提供一条快捷路径。随着认知的不断深入，ADC 的分子结构设计将更加合理、均一性将极大提高，体内稳定性将持续改善，从而降低毒副作用、提高药效活性、扩大治疗窗，为肿瘤患者带来新的希望。