原文始发于微信公众号（药时代）：全球首个三阴乳腺癌Trop-2 ADC药物III期研究结果惊艳亮相
三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC），是指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体（HER-2）均呈阴性的的一种乳腺癌亚型。TNBC虽然只占所有乳腺癌的15%左右，但是病情进展非常迅速，侵袭性最强，预后极差。患者一旦发生复发转移，中位生存期往往不足1年，可以说是乳腺癌中的“毒王”。每每谈及三阴性乳腺癌，大家都不禁眉头一紧，这是所有乳腺癌类型中预后最差的一种。三阴乳腺癌难治的原因可以形象的概括为“敌人很强大，武器很有限”这两点。“敌人很强大”主要体现在三阴性乳腺癌恶性程度高，一旦发病，进展迅速，肿瘤容易出现早期的复发转移。“武器很有限”则表现在局部治疗及全身治疗效果均不够理想。目前常用的局部治疗即为手术治疗，但三阴乳腺癌患者手术治疗后复发率高、进展快。虽然免疫治疗不负众望，将转移性三阴乳腺癌的中位总生存期从1年半提升至2年，但目前的临床证据仅限于前线使用，且疗效往往局限于PD-L1表达阳性的部分病人，TNBC仍然存在大量治疗未竟需求，一旦发生耐药，后线治疗堪称“无药可用”。长期以来，转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗非常令医生棘手。乳腺癌最常见的内分泌治疗和靶向治疗，由于相应标记物ER、PR和HER-2在三阴性乳腺癌都不表达，因此难以适用。功夫没有白费，他们发现TROP-2在90%以上的TNBC中都有异常表达，且与不良预后有关。这意味，如能开发能有效针对TROP-2的靶向药物，就有希望改善TNBC的临床治疗困境。漫长的等待之后，终于传来佳音。Sacituzumab govitecan靶向治疗晚期三阴乳腺癌的研究取得了突破性进展。TNBC拥有了疗效显著的靶向药！2020ESMO报告的III期临床试验结果进一步证实了sacituzumab govitecan的优异疗效。Sacituzumab govitecan究竟有什么奇妙之处呢？
Sacituzumab Govitecan（SG）是一种抗体偶联药（ADC），由针对TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成（图1）。与伊立替康的结合，使SG靶向性提高，在肿瘤细胞内释放更高活性的细胞毒素，这使得其对表达TROP-2的肿瘤细胞准确识别，而正常细胞则不受太大影响。理论上，能在保证疗效的同时，大大降低毒副作用。
图1 Sacituzumab Govitecan结构示意图基于I/II期IMMU-132-01临床研究的优异数据，2020年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）“加速批准” sacituzumab govitecan用于治疗既往接受至少2种疗法治疗失败的mTNBC，这是首款获得FDA批准治疗三阴乳腺癌患者的ADC药物。为了进一步验证sacituzumab govitecan的临床结果，开展了III期ASCENT试验。ASCENT研究是SG在难治/复发性mTNBC中开展的III期确证性临床试验。对接受至少2种化疗方案失败的mTNBC，随机分配到SG组和TPC（艾日布林，长春瑞滨，吉西他滨或卡培他滨）组。主要研究终点为无进展生存期（PFS），其他终点包括总生存期（OS）等（图2）。
与医生常规的治疗选择（TPC）相比，SG明显改善了PFS。我们看到，两条PFS曲线明显分开，中位PFS在SG组为5.6月，而TPC组仅1.7月，采用SG治疗的疾病进展或死亡风险较对照组降低59%（图3）。
对已经接受至少2种化疗方案后的难治/复发性mTNBC来讲，这是非常好的结果。
传统的治疗，约在2个月内就会发生疾病进展，而SG将这一时间延长到接近半年，也就是6个月，对三线以上的mTNBC，这是奇迹。
图3 PFS曲线（log-rank检验，BICR）
整体人群获益的基础上，研究者进一步分析了不同特征人群的获益情况。结果几乎呈“一边倒”，无论年龄、先前治疗次数、有无肝转移等等，mTNBC均能更好的从SG治疗中获益，显示出SG治疗PFS获益人群的广泛性（图4）。当然亚洲人群的获益在两组间没有统计学上的差异，是否真的如此目前还存在争议，需要后续临床研究进一步确定。
PFS获益是否转化成了最终的OS获益？曲线一看，非常清楚：接受SG治疗的OS明显长于对照组，中位OS分别为12.1月和6.7月（图5）。也就是说，SG治疗将OS延长了近1倍！自接受SG治疗开始，半数病人能够活过1年。这些结果表明，SG对难治/复发性mTNBC的预后改善有很大帮助。
其实，在接受SG以后，很大比例患者的肿瘤体积明显缩小，三成以上（35%）患者达到客观缓解，这其中还有4%为完全缓解；而对照组达到客观缓解的非常少（占5%）（图6）。
另外，达到客观缓解的病例中，其疗效获益持续很久，中位持续缓解时间（DoR）为6.3月，即病人的肿瘤可在半年得到有效缓解，而对照组仅为3.6月（图6）。
耐受性是一个新药必有的考量因素。只有疗效，没有安全性的药物是没有临床应用价值的。作为一种ADC，理论上SG的毒副反应应该是较低的。
统计数字印证了这一假设。SG治疗相关的不良事件多数为血液学异常、胃肠道症状，导致停药的不良事件发生率很低（表1）。
治疗期间未发生严重的心血管毒性，2级以上的神经病变或3级以上的间质性肺病，也未报告与治疗有关的死亡。
这表明，SG的耐受性良好，安全性可控，这为其临床应用奠定了很好的安全性基础。
ASCENT是第一个在既往接受过治疗的三阴乳腺癌中使用ADC药物证明比标准单药化疗有显著获益的III期研究。其结果表明，SG对难治/复发性mTRBC具有很好的疗效，且毒副反应安全可控。
SG已经成功进军mTNBC的后线治疗。鉴于其优秀的临床试验数据，在今后，这一药物将继续冲击更为前线的治疗，如mTNBC的一线治疗。
可喜的是，正在进行的研究正在评估将SG用于更前线包括新辅助治疗和辅助治疗在内的治疗中，与其他靶向药物联合使用，以及用于其他类型患者。
此外，SG的成功也代表了ADC药物的强大应用潜力，相信在今后，ADC药物将成为肿瘤治疗领域的一把利刃。
参考资料
A. Bardia, et al. 2020 ESMO Abstract LBA 17.
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