全球首个三阴乳腺癌Trop-2 ADC药物III期研究结果惊艳亮相

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全球首个三阴乳腺癌Trop-2 ADC药物III期研究结果惊艳亮相
全球首个三阴乳腺癌Trop-2 ADC药物III期研究结果惊艳亮相
中国新药研发,我要“送你一朵小红花”!

作者:精准药物
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三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC),是指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体(HER-2)均呈阴性的的一种乳腺癌亚型。TNBC虽然只占所有乳腺癌的15%左右,但是病情进展非常迅速,侵袭性最强,预后极差。
患者一旦发生复发转移,中位生存期往往不足1年,可以说是乳腺癌中的“毒王”。每每谈及三阴性乳腺癌,大家都不禁眉头一紧,这是所有乳腺癌类型中预后最差的一种。
三阴乳腺癌难治的原因可以形象的概括为“敌人很强大,武器很有限”这两点。
敌人很强大”主要体现在三阴性乳腺癌恶性程度高,一旦发病,进展迅速,肿瘤容易出现早期的复发转移。
武器很有限”则表现在局部治疗及全身治疗效果均不够理想。目前常用的局部治疗即为手术治疗,但三阴乳腺癌患者手术治疗后复发率高、进展快。
化疗仍是晚期三阴乳腺癌全身治疗的主要手段。
虽然免疫治疗不负众望,将转移性三阴乳腺癌的中位总生存期从1年半提升至2年,但目前的临床证据仅限于前线使用,且疗效往往局限于PD-L1表达阳性的部分病人,TNBC仍然存在大量治疗未竟需求,一旦发生耐药,后线治疗堪称“无药可用”
长期以来,转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)治疗非常令医生棘手。
乳腺癌最常见的内分泌治疗和靶向治疗,由于相应标记物ER、PR和HER-2在三阴性乳腺癌都不表达,因此难以适用。
科学家一直在寻找新的标记物,期望能解决这一难题。
功夫没有白费,他们发现TROP-2在90%以上的TNBC中都有异常表达,且与不良预后有关
这意味,如能开发能有效针对TROP-2的靶向药物,就有希望改善TNBC的临床治疗困境。
漫长的等待之后,终于传来佳音。Sacituzumab govitecan靶向治疗晚期三阴乳腺癌的研究取得了突破性进展。
TNBC拥有了疗效显著的靶向药!2020ESMO报告的III期临床试验结果进一步证实了sacituzumab govitecan的优异疗效。
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Sacituzumab govitecan究竟有什么奇妙之处呢?

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Sacituzumab Govitecan(SG)是一种抗体偶联药(ADC),由针对TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成(图1)
与伊立替康的结合,使SG靶向性提高,在肿瘤细胞内释放更高活性的细胞毒素,这使得其对表达TROP-2的肿瘤细胞准确识别,而正常细胞则不受太大影响。理论上,能在保证疗效的同时,大大降低毒副作用。
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图1 Sacituzumab Govitecan结构示意图
基于I/II期IMMU-132-01临床研究的优异数据,2020年4月,美国食品药品监督管理局(FDA)“加速批准” sacituzumab govitecan用于治疗既往接受至少2种疗法治疗失败的mTNBC,这是首款获得FDA批准治疗三阴乳腺癌患者的ADC药物。
为了进一步验证sacituzumab govitecan的临床结果,开展了III期ASCENT试验。
ASCENT研究是SG在难治/复发性mTNBC中开展的III期确证性临床试验。对接受至少2种化疗方案失败的mTNBC,随机分配到SG组和TPC(艾日布林,长春瑞滨,吉西他滨或卡培他滨)组。主要研究终点为无进展生存期(PFS),其他终点包括总生存期(OS)等(图2)
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图2 ASCENT研究设计

PFS明显延长,不同临床特征患者均有获益

与医生常规的治疗选择(TPC)相比,SG明显改善了PFS。我们看到,两条PFS曲线明显分开,中位PFS在SG组为5.6月,而TPC组仅1.7月,采用SG治疗的疾病进展或死亡风险较对照组降低59%(图3)
对已经接受至少2种化疗方案后的难治/复发性mTNBC来讲,这是非常好的结果。
传统的治疗,约在2个月内就会发生疾病进展,而SG将这一时间延长到接近半年,也就是6个月,对三线以上的mTNBC,这是奇迹。
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图3 PFS曲线(log-rank检验,BICR)
整体人群获益的基础上,研究者进一步分析了不同特征人群的获益情况。结果几乎呈“一边倒”,无论年龄、先前治疗次数、有无肝转移等等,mTNBC均能更好的从SG治疗中获益,显示出SG治疗PFS获益人群的广泛性(图4)。当然亚洲人群的获益在两组间没有统计学上的差异,是否真的如此目前还存在争议,需要后续临床研究进一步确定。
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图4 PFS亚组分析的森林图

OS持续获益,预后改善有保障

PFS获益是否转化成了最终的OS获益?曲线一看,非常清楚:接受SG治疗的OS明显长于对照组,中位OS分别为12.1月和6.7月(图5)。也就是说,SG治疗将OS延长了近1倍!自接受SG治疗开始,半数病人能够活过1年。这些结果表明,SG对难治/复发性mTNBC的预后改善有很大帮助。
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图5 OS曲线(log-rank检验)

肿瘤缓解率提高,缓解持续时间明显延长

其实,在接受SG以后,很大比例患者的肿瘤体积明显缩小,三成以上(35%)患者达到客观缓解,这其中还有4%为完全缓解;而对照组达到客观缓解的非常少(占5%)(图6)
另外,达到客观缓解的病例中,其疗效获益持续很久,中位持续缓解时间(DoR)为6.3月,即病人的肿瘤可在半年得到有效缓解,而对照组仅为3.6月(图6)
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图6 总体缓解和肿瘤大小与基线相比最佳百分比变化

耐受性良好,安全可控为依从性奠定良好基础

耐受性是一个新药必有的考量因素。只有疗效,没有安全性的药物是没有临床应用价值的。作为一种ADC,理论上SG的毒副反应应该是较低的。
统计数字印证了这一假设。SG治疗相关的不良事件多数为血液学异常、胃肠道症状,导致停药的不良事件发生率很低(表1)
治疗期间未发生严重的心血管毒性,2级以上的神经病变或3级以上的间质性肺病,也未报告与治疗有关的死亡。
这表明,SG的耐受性良好,安全性可控,这为其临床应用奠定了很好的安全性基础。
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表1 治疗相关不良事件发生情况统计
ASCENT是第一个在既往接受过治疗的三阴乳腺癌中使用ADC药物证明比标准单药化疗有显著获益的III期研究。其结果表明,SG对难治/复发性mTRBC具有很好的疗效,且毒副反应安全可控。
SG已经成功进军mTNBC的后线治疗。鉴于其优秀的临床试验数据,在今后,这一药物将继续冲击更为前线的治疗,如mTNBC的一线治疗。
可喜的是,正在进行的研究正在评估将SG用于更前线包括新辅助治疗和辅助治疗在内的治疗中,与其他靶向药物联合使用,以及用于其他类型患者。
此外,SG的成功也代表了ADC药物的强大应用潜力,相信在今后,ADC药物将成为肿瘤治疗领域的一把利刃。

参考资料

A. Bardia, et al. 2020 ESMO Abstract LBA 17.

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END

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