百时美施贵宝临床I期Tyk2抑制剂BMS-986202的发现

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前言
JAK-STAT通路在自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中起到关键作用,靶向该通路已在牛皮癣、炎症性肠病、红斑狼疮等疾病的治疗中取得重要进展。靶向JAK的药物研究非常成功,目前FDA已经批准了5个JAK抑制剂上市。Tyk2作为JAK家族成员,参与了IFN-α、IL-6、IL-10和IL-12信号传导。目前的研究已经证实靶向抑制Tyk2-STAT通路是自身免疫性疾病治疗的有效策略。

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(图片来源:J. Med. Chem.

上图所示的BMS-986165(6)是百时美施贵宝公司开发的Tyk2 JH2结构域抑制剂,目前处于银屑病治疗临床III期的研究。近日,该公司在J. Med. Chem. ——(DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01698)报道了基于BMS-986165发现新的临床I期候选药物BMS-986202(7)的文章,该文章整体呈现了一个成功的Me-too药物研发案例。
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(图片来源:J. Med. Chem.
基于临床分子BMS-986165(6)的研究结果,该项目首先进行了进一步构效关系的研究。首先考虑的是将临床分子6的三氮五元环优化为六元氮杂环。如上图所示,通过化合物812的优化,研究人员发现化合物1112的活性仅有微弱的下降,并通过肝微粒体评价发现化合物12表现出比较好的稳定性。这表明化合物12的骨架可以作为新起点进一步优化,但是化合物12溶解性极差,pH 6.5条件下溶解度<1 μg/mL。
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(图片来源:J. Med. Chem.
晶体结构解析发现化合物12的末端杂环对位还有一个疏水空腔,并发现对位C原子离Thr599的羟基约为5埃,通过在该位置引入氢键受体基团有望能与该残基形成氢键相互作用。
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(图片来源:J. Med. Chem.
如上图,在4”和5”位引入甲基、F原子、甲氧基等较小基团时,化合物的抑制活性有轻微的下滑;引入潜在的氢键受体基团(化合物1819)后活性显著提高,但是化合物1819的透膜能力却又显著降低。
针对化合物18、19透膜能力差的问题,本项目具体提出了几个优化策略
第一、直接增加取代基团的亲脂性(化合物2021),但是其透膜能力并未提升;
第二、在骨架其他位置引入F原子增加亲脂性(化合物2223),但仍未提升其透膜能力;
第三、优化骨架上的杂环,改变杂环的N位置和数量(化合物2429),其中化合物242729相较于1819的透膜能力有了明显的提高。
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(图片来源:J. Med. Chem.
通过化合物29与蛋白的共晶结构可以看到,新引入的酰胺取代基的羰基与Thr599形成了氢键相互作用,这与最初的设计想法一致。
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(图片来源:J. Med. Chem.
除此之外,研究人员基于第一轮结构优化获得的化合物12进行了上图所示的优化,将骨架中的哒嗪优化为吡啶,再对顶端杂环的对位进行取代以占据朝向Thr599残基的疏水空腔,由此发现了化合物7(BMS-986202),其具有均衡的活性、水溶性、渗透性。经过进一步的药代性质评价,研究人员发现化合物7具有最优的药代性质,口服生物利用度极好。
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(图片来源:J. Med. Chem.
研究人员通过IL-12/IL-18诱导小鼠干扰素产生的体内模型、IL-23诱导的皮肤炎症模型、结肠炎模型系统评价了化合物7(BMS-986202)的体内活性,发现其均表现出显著的体内活性。

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总结:

本文从已有的临床分子出发,经过精细化的结构优化,发现了综合性质优良的新候选分子BMS-986202。本文可以学习的重点:1、在优化透膜能力使用的改构策略;2、基于结构去设计新的氢键相互作用。

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END

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