Science重磅:斯坦福大学科学家发现了让伤口不留疤痕愈合的方法

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撰文 |王聪
编辑 | nagashi
排版| 水成文

损伤后迅速修复和恢复组织完整性对于个体生存至关重要,对于一些无脊椎动物(例如蚯蚓)和低等脊椎动物(例如壁虎),它们一生中都具有强大的再生能力。

而对于成年哺乳动物和人类,伤口通常会通过形成纤维化疤痕而愈合。这种疤痕如果出现脸、脖子等裸露在外的部位,不但会影响颜值,还可能导致人出现自卑等负面情绪。

在受伤后预防疤痕形成,实现功能组织再生,是组织修复梦寐以求的目标。

2021年4月23日,斯坦福大学医学院的研究人员在Science期刊发表了题为:Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring的研究论文。

该研究发现,特定的皮肤成纤维细胞群体能够响应伤口的局部组织力学,激活Engrailed-1(En1)的表达并开启纤维化细胞程序。抑制成纤维细胞中Engrailed-1(En1)的激活,小鼠的皮肤伤口就不再形成疤痕,而是通过再生而愈合,使皮肤恢复正常的毛囊和腺体,细胞外基质和机械强度。

Science重磅:斯坦福大学科学家发现了让伤口不留疤痕愈合的方法

疤痕是如何产生的

皮肤伤口通常通过疤痕愈合,特定的表达Engrailed-1(En1)蛋白的成纤维细胞在出现伤口后,迅速移动到伤口位置,沉积并堵塞细胞外基质,在愈合伤口的同时也形成了疤痕。

疤痕皮肤与正常未受伤的皮肤相比,存在三个方面的不同:

1、疤痕皮肤缺乏毛囊、皮脂腺和其他皮肤附件;

2、疤痕皮肤包含致密,平行的细胞外基质纤维;

3、由于这种基质结构变化,疤痕皮肤缺乏正常皮肤的柔韧性和强度。

只有解决了上述三点不同,恢复毛囊、皮脂腺等皮肤附件,重建正常的细胞外基质结构,恢复正常的皮肤柔韧性和强度,这才算成功的疤痕修复疗法。

然而,关于阻碍人类皮肤再生的细胞和分子机制,或者是否可以通过调节特定成纤维细胞谱系来绕开这些机制,目前还知之甚少。

之前的研究已经知道,伤口愈合时的疤痕来自表达Engrailed-1(En1)蛋白的成纤维细胞,那么疤痕是否来自未受伤部位En1阳性成纤维细胞的扩增,还是也可以来自伤口环境下对En1阴性成纤维细胞的激活。

研究团队成纤维细胞移植以及转基因小鼠模型来追踪En1表达。还研究了成纤维细胞在体外和体内对机械力的反应,以建立将皮肤张力与En1表达联系起来的机械转导机制。

最后使用verteporfin抑制YAP基因,或敲低YAP基因,来调控伤口愈合过程中En1的表达,并通过RNA测序,定量组织病理学比较和机械强度测试,将实验性伤口、未受伤的皮肤和疤痕皮肤进行了比较。

成纤维细胞移植和谱系追踪研究表明,深层真皮组织中的的En1阴性成纤维细胞(ENF)在伤口环境中激活En1表达,产生约40%至50%的疤痕成纤维细胞。通过化学抑制剂抑制YAP基因或敲低YAP基因,En1阴性成纤维细胞(ENF)就不会激活En1。

通过RNA测序,将En1阴性成纤维细胞(ENF)与En1表达和En1敲低成的纤维细胞进行比较,发现En1调节与皮肤纤维化有关的多种基因。

Science重磅:斯坦福大学科学家发现了让伤口不留疤痕愈合的方法

在伤口过程中,使用verteporfin抑制YAP基因,则会阻断En1的激活,并促进ENF介导的修复,在30天内恢复皮肤功能,而且恢复了功能性毛囊和皮脂腺。

疤痕和再生皮肤的定量比较显示,抑制YAP可以诱导正常的皮肤超微结构恢复,从而恢复正常的皮肤机械强度。

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该研究还发现,使用白喉毒素消除En1阳性成纤维细胞,和敲低成纤维细胞YAP基因类似,均促进了正常皮肤结构的恢复,这表明调控En1的激活,无论是直接还是间接方式,都可以促进伤口再生,抑制疤痕出现。

论文链接:
https://science.sciencemag.org/content/372/6540/eaba2374
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END
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损伤后迅速修复和恢复组织完整性对于个体生存至关重要,对于一些无脊椎动物(例如蚯蚓)和低等脊椎动物(例如壁虎),它们一生中都具有强大的再生能力。

而对于成年哺乳动物和人类,伤口通常会通过形成纤维化疤痕而愈合。这种疤痕如果出现脸、脖子等裸露在外的部位,不但会影响颜值,还可能导致人出现自卑等负面情绪。

在受伤后预防疤痕形成,实现功能组织再生,是组织修复梦寐以求的目标。

2021年4月23日,斯坦福大学医学院的研究人员在Science期刊发表了题为:Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring的研究论文。

该研究发现,特定的皮肤成纤维细胞群体能够响应伤口的局部组织力学,激活Engrailed-1(En1)的表达并开启纤维化细胞程序。抑制成纤维细胞中Engrailed-1(En1)的激活,小鼠的皮肤伤口就不再形成疤痕,而是通过再生而愈合,使皮肤恢复正常的毛囊和腺体,细胞外基质和机械强度。

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疤痕是如何产生的

皮肤伤口通常通过疤痕愈合,特定的表达Engrailed-1(En1)蛋白的成纤维细胞在出现伤口后,迅速移动到伤口位置,沉积并堵塞细胞外基质,在愈合伤口的同时也形成了疤痕。

疤痕皮肤与正常未受伤的皮肤相比,存在三个方面的不同:

1、疤痕皮肤缺乏毛囊、皮脂腺和其他皮肤附件;

2、疤痕皮肤包含致密,平行的细胞外基质纤维;

3、由于这种基质结构变化,疤痕皮肤缺乏正常皮肤的柔韧性和强度。

只有解决了上述三点不同,恢复毛囊、皮脂腺等皮肤附件,重建正常的细胞外基质结构,恢复正常的皮肤柔韧性和强度,这才算成功的疤痕修复疗法。

然而,关于阻碍人类皮肤再生的细胞和分子机制,或者是否可以通过调节特定成纤维细胞谱系来绕开这些机制,目前还知之甚少。

之前的研究已经知道,伤口愈合时的疤痕来自表达Engrailed-1(En1)蛋白的成纤维细胞,那么疤痕是否来自未受伤部位En1阳性成纤维细胞的扩增,还是也可以来自伤口环境下对En1阴性成纤维细胞的激活。

研究团队成纤维细胞移植以及转基因小鼠模型来追踪En1表达。还研究了成纤维细胞在体外和体内对机械力的反应,以建立将皮肤张力与En1表达联系起来的机械转导机制。

最后使用verteporfin抑制YAP基因,或敲低YAP基因,来调控伤口愈合过程中En1的表达,并通过RNA测序,定量组织病理学比较和机械强度测试,将实验性伤口、未受伤的皮肤和疤痕皮肤进行了比较。

成纤维细胞移植和谱系追踪研究表明,深层真皮组织中的的En1阴性成纤维细胞(ENF)在伤口环境中激活En1表达,产生约40%至50%的疤痕成纤维细胞。通过化学抑制剂抑制YAP基因或敲低YAP基因,En1阴性成纤维细胞(ENF)就不会激活En1。

通过RNA测序,将En1阴性成纤维细胞(ENF)与En1表达和En1敲低成的纤维细胞进行比较,发现En1调节与皮肤纤维化有关的多种基因。

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在伤口过程中,使用verteporfin抑制YAP基因,则会阻断En1的激活,并促进ENF介导的修复,在30天内恢复皮肤功能,而且恢复了功能性毛囊和皮脂腺。

疤痕和再生皮肤的定量比较显示,抑制YAP可以诱导正常的皮肤超微结构恢复,从而恢复正常的皮肤机械强度。

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该研究还发现,使用白喉毒素消除En1阳性成纤维细胞,和敲低成纤维细胞YAP基因类似,均促进了正常皮肤结构的恢复,这表明调控En1的激活,无论是直接还是间接方式,都可以促进伤口再生,抑制疤痕出现。

论文链接:
https://science.sciencemag.org/content/372/6540/eaba2374
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