原文始发于微信公众号(药时代):WCLC快递:AMG 510即将改变KRAS突变非小细胞肺癌治疗格局
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KRAS,对正常细胞的生长起重要的调节作用,其激活和失活状态的转化受到严格调控。但肿瘤细胞的生长调控发生严重紊乱,常出现KRAS突变,使其不再受细胞调控而处于持续的激活状态,细胞出现过度的生长增殖,引起肿瘤的发生发展。
KRAS,极具潜力但难以突破的靶点
另临床医生头痛的是,KRAS突变一旦出现在肿瘤患者,就意味着药物疗效和患者预后大大折扣。而在非小细胞肺癌(NSCLC)中,KRAS整体突变比例超过EGFR、ALK等,提示针对KRAS突变的靶向治疗获益人群非常大。
可困难的是,目前尚无一款针对KRAS的靶向药物上市,使KRAS一度被称为“不可成药”靶点。
但研究人员并没有放弃,伴随科学技术的发展,KRAS突变的秘密也在逐渐被破解,多款具有潜力的KRAS靶向药正处于临床研究阶段,其中最值得关注的是AMG 510(Sotorasib)。
AMG510,开启KRAS突变NSCLC靶向治疗新大门
AMG 510是一种可逆、高选择性靶向KRAS G12C的首创小分子药物,也是KRAS靶向药中首款获得临床结果的药物,早在2018年起就在ClinicalTrials注册I期临床试验。
2019 年5 月1 日,获美国药监局(FDA)批准治疗NSCLC资格
2020年3月9日,CDE(国家药监局)官网更新,AMG 510临床申请获药审中心承办
2020年12月9日,AMG 510二线治疗KRAS G12C突变NSCLC获FDA突破疗法认定,并且在当月16日递交上市申请
去年,AMG 510的研究结果在美国临床肿瘤学年会(ASCO)、世界肺癌大会(WCLC),欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)等世界权威肺癌会议上发布。
该药的临床研究代号为CodeBreak,CodeBreak 100的I期临床研究结果显示,AMG 510治疗KRAS突变NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为48%,疾病控制率(DCR)为96%。在13名接受剂量960mg AMG 510的NSCLC患者中,ORR为54%,DCR为100%。
AMG 510的精彩数据,开启了KRAS突变NSCLC靶向治疗的新大门。
CodeBreak100最新II期临床研究结果在2020年WCLC亮相
CodeBreak系列研究仍在继续,在今年WCLC会议上,公布了CodeBreak的II期临床研究结果(图1)。
图1 CodeBreak最新研究结果在2020年WCLC上亮相
该研究是全球、单臂、II期临床试验,目的是评估AMG510用于经治(PD-1/PD-L1免疫治疗或含铂联合治疗或靶向治疗后进展,≤3种既往治疗方案)的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效及安全性(图2)。
图2 研究设计
近4成病例达ORR,起效快,疗效持久
作为对肿瘤反应的最直接证据,AMG 510的ORR达37%,即近4成病例肿瘤最大径缩小超过50%,包括3例达到完全缓解的患者。从缓解深度的统计结果中,我们能直观感觉到多数肿瘤是明显缩小的(图3)。
图3肿瘤缓解深度
药物起效时间和缓解持续时间是靶向药物效果的重要考量因素。本研究中,至缓解中位时间为1.4月,提示AMG 510起效快,服药1个半月肿瘤即可明显缩小;而达到缓解的患者,中位疗效持续时间(DoR)为10.0月,提示AMG 510缓解持续时间久,长达10个月的缓解时间,先前在治疗失败患者中是难以见到的;至数据截止日期,仍有4成患者处于缓解状态(图4)。
图4肿瘤缓解持续时间
此外,DCR达到81%,即经前期治疗失败的患者,接受AMG 510后仍多数可达到疾病控制。
中位PFS超半年
中位PFS为6.8月,提示有一半患者接受AMG 510后可在半年以上时间疾病不发生进展。对于KRAS突变的多线治疗来讲,这是非常不错的数据。
图5PFS曲线
安全可控
整体上,患者接受AMG 510安全可耐受。研究中发生的大多治疗相关不良事件(TRAEs)为1~2级,未观察到严重的TRAEs,最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐等消化道症状,以及肝功能异常,乏力等。患者对AMG 510的整体耐受性良好(图6)。
图6治疗相关不良事件
PD-L1表达越低,STK11阳性/KEAP1阴性人群效果可能更好
对生物标记物的探索性分析结果表明,PD-L1表达越低,AMG510效果越好(图7左);与其他突变组合相比,STK11阳性/KEAP1阴性人群中疗效更好(图7右)。但鉴于探索性研究和样本量较少的原因,该结果有待进一步证实。
图7根据PD-L1表达(左)和STK11/KEAP1突变情况(右)的探索性分析
AMG510有望加速上市审批,多款精准药正试图破解KRAS突变难题
最新CodeBreak的研究结果表明,AMG 510这款创新靶向药,为经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者提供了高效、持久、安全的治疗新选择。
AMG 510一马当先,将率先成为KRAS突变的靶向治疗策略。2021年1月12日,国家药监局(NMPA)官网公示,拟将AMG 510纳入“突破性疗法”程序,有望加快该药在国内的研发和上市审批进程。
除此之外,还有多款针对KRAS突变的疗法处于试验阶段,如针对KRAS G12C的GDC-6036、针对KRAS G12V突变的VS-6766(RO5126766)。此外,帕博利珠单抗单药及与化疗联合策略对KRAS突变患者也有潜在应用价值;FAK抑制剂Defactinib,MET抑制剂(曲美替尼)单药或联合化疗也是潜在用于KRAS突变人群的治疗策略。
现今,“KRAS不可成药靶点”迎来突破,KRAS精准治疗时代即将到来,这会为包括NSCLC在内的多种肿瘤类型患者带来福音。相信不久的将来,我们会看到多种治疗策略获批临床应用,逐渐攻克KRAS突变临床难题。
参考资料
CodeBreaK 100: Registrational Phase 2 Trial of Sotorasib in KRAS p.G12C Mutated Non-small Cell Lung Cancer.2020WCLC. PS01.07.
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