小颗粒,大革新——把新冠mRNA疫苗导到细胞内的LNP技术

小颗粒,大革新——把新冠mRNA疫苗导到细胞内的LNP技术
小颗粒,大革新——把新冠mRNA疫苗导到细胞内的LNP技术
小颗粒,大革新——把新冠mRNA疫苗导到细胞内的LNP技术



作者:赵孝斌博士,海昶生物创始人/CEO

小颗粒,大革新——把新冠mRNA疫苗导到细胞内的LNP技术
赵孝斌博士,海昶生物创始人/CEO

mRNA疫苗作用机制(来自哈佛大学


在新冠疫情期间mRNA疫苗大放异彩,相应数据表明mRNA疫苗有可能解决包括传染病和癌症在内的多项疾病。与蛋白质免疫不同, mRNA疫苗可以诱导强烈的CD8+ T细胞应答。此外,与DNA免疫不同,mRNA疫苗显示出在仅进行一次或两次低剂量免疫的动物中产生强效中和抗体应答的能力,且mRNA疫苗在动物模型中引起了对多种感染原的保护性免疫。目前在针对感染病领域mRNA疫苗开展的临床研究有很多,其中适应症包括了狂犬病Rabies、人偏肺病毒感染Hmpv、寨卡病毒、巨细胞病毒 CMV、HIV等,其中针对HIV的多项临床试验已经进入了Ⅱ期临床研究阶段。


此外,mRNA肿瘤疫苗可以通过使体内如DC细胞等产生肿瘤特异性抗原,激活抗原特异性T细胞,从而对肿瘤细胞进行特异性杀伤。目前针对癌症领域的mRNA疫苗涉及的临床试验适应症包括了乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤等,其中也有多项临床试验已经进入了Ⅱ期临床研究阶段。目前的临床数据显示mRNA疫苗有良好的抗肿瘤作用,后续的临床试验数据值得持续关注。


小颗粒,大革新——把新冠mRNA疫苗导到细胞内的LNP技术

海昶生物的QTsome主要技术特性在于利用四价(Quaternary)和 三价(Tertiary)阳离子磷脂共存的脂质纳米粒制备成为一个创新性的纳米级传递平台。与多种其他竞争者的药物传递技术相比,该QTsomes技术可被广泛应用于包括mRNA和疫苗在内的多个体系,具有优越的给药效率和更高的安全性。QTsomes 具有pH值敏感的特性(图1),此特性可用于多种药物制剂中,增加给药稳定性,并具有肿瘤靶向的功能。QTsome通过引入在特定条件可电离的阳离子脂质的结合,利用脂质体对外环境pH的敏感性,以最大化mRNA负载并促进药物和疫苗在细胞内递送。此外,此类脂质体具有稳定的包衣,允许在到达靶向肿瘤部位之前的组织中得到保护,保留mRNA等不稳定的活性物质,直至到进入细胞内才在酸性pH中定向释放。QTsome在制备过程中利用阳离子磷脂将生物大分子物质压缩再包裹, 能够双重保护负载物免受体内酶系统的降解, 提高药物的稳定性。与传统的非病毒载体相比, QTsome可以有效控制载体大小, 提升装载水平, 同时转染效率也随之提高。此外, QTsome可赋予多功能修饰, 如靶向配体、pH敏感肽和核定位信号等, 用以克服生理屏障, 实现靶标递送。

mRNA的产能和质量控制仍然是目前其应用上的瓶颈。满足高通量生产和尽可能低的生产成本,需要对现有产业进行升级;在实际推行中需要更多的投资,否则面临较大挑战。利用mRNA编码的抗体进行的分子疗法需要高水平的量产工艺才能得到广泛的应用。由于当前其生产工艺的成本仍然高于传统的重组蛋白采用的工艺,降低mRNA的生产成本在其进一步应用中显得尤为重要。相比传统的抗体、蛋白等其他大分子治疗药物,基于QTsome等的脂质体及磷脂纳米粒mRNA疫苗有较大的平台优势,具体如下:

• mRNA疫苗的生产可以使用原核细胞表达或自动化生产的全合成工艺,从而减少了CHO等真核细胞表达及纯化放大所需要的大量固定资产投资及生产中的高成本;

• mRNA疫苗纳米制剂有平台拓展性,稳健和通用的工艺可以适用于针对新病毒株的疫苗快速开发和产业化;

• mRNA疫苗纳米制剂可利用小型化和标准化可抛型生产设备,利于产能的持续放大。和传统的生物药生产场地相比,mRNA疫苗纳米制剂产能受场地的影响小,一般而言,在一个1000平方米的生产场地即可满足从基因序列到最终产品的快速化生产,并持续供货。图2为在海昶生物GMP车间可实现年产1亿剂的商业化生产流程。

小颗粒,大革新——把新冠mRNA疫苗导到细胞内的LNP技术
图 5. 海昶生物QTsome纳米输送系统的连续化生产设计
 

随着mRNA疗法首次应用于临床上并表现出良好的安全性、生理活性和疗效,这一方面研究前景也变得一片光明,并且将生产出更多的产品。治疗性和预防性疫苗将成为主导的治疗方式。发掘mRNA的潜力的关键是要清楚世界上的每一种蛋白质都可以由mRNA编码。鉴于此,mRNA脱颖而出作为一个真正的“颠覆性技术”。换言之,mRNA是一个疾病的根除平台,因为它可以将每个人的身体转化为医院或疫苗工厂来给自己治病。


在2018年发表的一篇论文mRNA vaccines — A New Era in Vaccinology的结尾处是这样说道:“mRNA疫苗的未来是极其光明的。” 两年后的新冠疫情让业界对mRNA疫苗有了更多的关注和思考,未来mRNA疫苗如何发展,也请各位拭目以待。


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END

版权声明/免责声明
本文为授权转载作品,仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。
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作者:赵孝斌博士,海昶生物创始人/CEO

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赵孝斌博士,海昶生物创始人/CEO

mRNA疫苗作用机制(来自哈佛大学


在新冠疫情期间mRNA疫苗大放异彩,相应数据表明mRNA疫苗有可能解决包括传染病和癌症在内的多项疾病。与蛋白质免疫不同, mRNA疫苗可以诱导强烈的CD8+ T细胞应答。此外,与DNA免疫不同,mRNA疫苗显示出在仅进行一次或两次低剂量免疫的动物中产生强效中和抗体应答的能力,且mRNA疫苗在动物模型中引起了对多种感染原的保护性免疫。目前在针对感染病领域mRNA疫苗开展的临床研究有很多,其中适应症包括了狂犬病Rabies、人偏肺病毒感染Hmpv、寨卡病毒、巨细胞病毒 CMV、HIV等,其中针对HIV的多项临床试验已经进入了Ⅱ期临床研究阶段。


此外,mRNA肿瘤疫苗可以通过使体内如DC细胞等产生肿瘤特异性抗原,激活抗原特异性T细胞,从而对肿瘤细胞进行特异性杀伤。目前针对癌症领域的mRNA疫苗涉及的临床试验适应症包括了乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤等,其中也有多项临床试验已经进入了Ⅱ期临床研究阶段。目前的临床数据显示mRNA疫苗有良好的抗肿瘤作用,后续的临床试验数据值得持续关注。


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海昶生物的QTsome主要技术特性在于利用四价(Quaternary)和 三价(Tertiary)阳离子磷脂共存的脂质纳米粒制备成为一个创新性的纳米级传递平台。与多种其他竞争者的药物传递技术相比,该QTsomes技术可被广泛应用于包括mRNA和疫苗在内的多个体系,具有优越的给药效率和更高的安全性。QTsomes 具有pH值敏感的特性(图1),此特性可用于多种药物制剂中,增加给药稳定性,并具有肿瘤靶向的功能。QTsome通过引入在特定条件可电离的阳离子脂质的结合,利用脂质体对外环境pH的敏感性,以最大化mRNA负载并促进药物和疫苗在细胞内递送。此外,此类脂质体具有稳定的包衣,允许在到达靶向肿瘤部位之前的组织中得到保护,保留mRNA等不稳定的活性物质,直至到进入细胞内才在酸性pH中定向释放。QTsome在制备过程中利用阳离子磷脂将生物大分子物质压缩再包裹, 能够双重保护负载物免受体内酶系统的降解, 提高药物的稳定性。与传统的非病毒载体相比, QTsome可以有效控制载体大小, 提升装载水平, 同时转染效率也随之提高。此外, QTsome可赋予多功能修饰, 如靶向配体、pH敏感肽和核定位信号等, 用以克服生理屏障, 实现靶标递送。

mRNA的产能和质量控制仍然是目前其应用上的瓶颈。满足高通量生产和尽可能低的生产成本,需要对现有产业进行升级;在实际推行中需要更多的投资,否则面临较大挑战。利用mRNA编码的抗体进行的分子疗法需要高水平的量产工艺才能得到广泛的应用。由于当前其生产工艺的成本仍然高于传统的重组蛋白采用的工艺,降低mRNA的生产成本在其进一步应用中显得尤为重要。相比传统的抗体、蛋白等其他大分子治疗药物,基于QTsome等的脂质体及磷脂纳米粒mRNA疫苗有较大的平台优势,具体如下:

• mRNA疫苗的生产可以使用原核细胞表达或自动化生产的全合成工艺,从而减少了CHO等真核细胞表达及纯化放大所需要的大量固定资产投资及生产中的高成本;

• mRNA疫苗纳米制剂有平台拓展性,稳健和通用的工艺可以适用于针对新病毒株的疫苗快速开发和产业化;

• mRNA疫苗纳米制剂可利用小型化和标准化可抛型生产设备,利于产能的持续放大。和传统的生物药生产场地相比,mRNA疫苗纳米制剂产能受场地的影响小,一般而言,在一个1000平方米的生产场地即可满足从基因序列到最终产品的快速化生产,并持续供货。图2为在海昶生物GMP车间可实现年产1亿剂的商业化生产流程。

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图 5. 海昶生物QTsome纳米输送系统的连续化生产设计
 

随着mRNA疗法首次应用于临床上并表现出良好的安全性、生理活性和疗效,这一方面研究前景也变得一片光明,并且将生产出更多的产品。治疗性和预防性疫苗将成为主导的治疗方式。发掘mRNA的潜力的关键是要清楚世界上的每一种蛋白质都可以由mRNA编码。鉴于此,mRNA脱颖而出作为一个真正的“颠覆性技术”。换言之,mRNA是一个疾病的根除平台,因为它可以将每个人的身体转化为医院或疫苗工厂来给自己治病。


在2018年发表的一篇论文mRNA vaccines — A New Era in Vaccinology的结尾处是这样说道:“mRNA疫苗的未来是极其光明的。” 两年后的新冠疫情让业界对mRNA疫苗有了更多的关注和思考,未来mRNA疫苗如何发展,也请各位拭目以待。


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