口服多肽和蛋白质药物的研究进展

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口服多肽和蛋白质药物的研究进展


专家介绍:田 浤

口服多肽和蛋白质药物的研究进展

博士、教授、博士生导师。中国生物化学与分子生物学学会工业生化分会理事。 

2010 年毕业于中国药科大学并获博士学位;主要研究方向遗传密码扩充技术及其在肿瘤免疫治疗中的应用,目前聚焦于肿瘤免疫检查点疫苗和肿瘤新生抗原疫苗的开发,在该领域开展了较深入的研究工作;主持国家自然科学基金 3 项,发表 SCI 论文 31 篇,申请中国发明专利 9 项,PCT 专利 3 项。

正文

口服多肽和蛋白质药物的研究进展

柳梦媛 1,徐晨 2,姚文兵 1,田浤 1* 

(1. 中国药科大学生命科学与技术学院,江苏 南京 211198;2. 北京三元基因药业股份有限公司,北京 102600)

[摘要]多肽和蛋白质药物由于其特异性高、安全性高的特点已广泛应用于各种疾病的临床治疗,但其主要给药途径是注射给药,降低了患者的依从性。口服作为一种安全性高、依从性强的给药途径逐渐成为研究焦点,但胃肠道的结构组织和生理功能使得多肽和蛋白质药物口服后生物利用度低、半衰期短。口服后多肽和蛋白质药物的吸收成为此类药物口服给药途径开发的瓶颈,但随着技术的发展,近年来对促进多肽和蛋白质药物口服吸收的研究在临床前和临床试验方面均取得较大进展。综述多肽和蛋白质药物口服吸收途径、影响因素、提高多肽和蛋白质药物口服吸收的方法以及相关临床试验的研究进展。

自 1953 年首个具有生物活性的多肽成功合成以来,多肽和蛋白质药物的研究发展迅速 [1]。随着生物技术的发展,多肽和蛋白质药物广泛应用于多种疾病的治疗中,包括血液系统疾病、癌症、内分泌系统疾病、心血管系统疾病、免疫系统疾病、呼吸系统疾病等。为保证多肽和蛋白质药物在体内的最高生物利用度和活性,目前其主要给药途径仍是注射给药,但这大大降低了患者的依从性。由此,多种不同的给药方式已被开发,包括口服给药、鼻腔给药、口腔黏膜给药、肺部吸入给药、直肠给药、阴道给药、结膜给药、经皮给药等,其中口服给药是最方便、患者依从性最高的给药方式,所以对多肽和蛋白质药物口服给药途径的开发一直是研究的热点。 

但胃肠道特有的生理环境给口服多肽和蛋白质药物的开发带来了巨大挑战,消化道不仅是摄取营养物质的场所,还是抵御内外病原微生物和外来异物入侵的屏障,同时也阻碍了药物的吸收,胃肠道内各种酶和 pH 的降解作用、肠道屏障以及生物外排系统均会对多肽和蛋白质药物的吸收产生影响[2]。为克服这些影响因素,通过不同机制提高多肽和蛋白质药物口服吸收的方法不断被开发,有些方法已趋于成熟,但大多数距进入临床试验阶段仍有较大差距 [3]。本文对口服多肽和蛋白质口服吸收途径、影响因素、提高多肽和蛋白质药物口服吸收的方法以及相关临床试验进行综述。

1 多肽和蛋白质药物口服吸收途径

 1.1 细胞旁路途径 

细胞旁路途径指多肽和蛋白质穿过肠上皮细胞间隙到达基底外侧,是一种无需能量消耗的被动运输途径,依赖于肠上皮细胞两侧的药物浓度和电化学势差。然而细胞间的紧密连接只允许水分子和必要的离子通过,选择性阻挡大分子、毒素和微生物,阻碍了多肽和蛋白质药物的细胞旁路吸收途径 [4]。 

1.2 跨细胞途径 

跨细胞途径指多肽和蛋白质被肠上皮细胞吸收,在细胞内移动,最后被释放到基底外侧的过程。由于细胞膜在不存在特定转运蛋白的情况下不允许多肽和蛋白质这类亲水性溶质通过,其摄取主要依赖于内吞作用。即使多肽和蛋白质药物成功进入吸收性肠细胞,一系列细胞内途径会促使外源蛋白进入溶酶体途径,从而导致药物降解,或将外源蛋白重新送回黏膜表面进行腔分泌而不是基底外侧分泌,无法进入循环系统发挥药效 [5]。与普通的吸收性肠细胞相比,M 细胞运输物质的能力更强。M 细胞是胃肠道上皮细胞内一种特殊的抗原摄取细胞,具有高内吞和低降解特性,可能在多肽和蛋白质药物的运输中起着重要的作用。

2 消化道对多肽和蛋白质药物口服吸收的影 响因素

消化道对多肽和蛋白质药物口服吸收的影响因素见图 1。


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2.1 生化屏障 

生化屏障指消化道的酸碱环境和消化酶的降解作用对多肽和蛋白质药物的影响。胃部酸性环境(pH1.2 ~ 3.0)和肠碱性环境(pH 6.5 ~ 8.0)会引起 pH诱导的多肽和蛋白质药物氧化、脱酰胺或水解,导致其失活。此外,胃肠道内的多种蛋白水解酶以及刷状缘膜中的蔗糖酶和数十种肽酶,也能导致多肽和蛋白质药物失活 [6]。 

2.2 物理屏障 

2.2.1 肠黏液屏障 肠黏液是由胃黏液细胞和肠上皮杯状细胞分泌的黏蛋白构成的凝胶网状结构。分泌的黏蛋白通过二硫键连接形成高度糖基化的大分子,从而可以稳定黏蛋白复合物并防止酶促降解 [7]。当药物与黏液层相互作用时,会遇到以下障碍:1)黏液不断分泌和脱落,药物或药物输送系统必须向上游扩散才能到达和穿过肠上皮;2)黏蛋白网络对多肽和蛋白质药物的通透性低;3)黏液能够与存在于黏膜表面的药物、毒素等形成多种低亲和力的相互作用。

2.2.2 肠上皮屏障 肠上皮屏障包括细胞间复合物以及吸收性肠细胞。这些单层极化细胞通过紧密连接、黏性连接和桥粒互相连接。这些复合物形成致密的结构以维持上皮的完整性,同时阻碍了多肽和蛋白质药物的细胞旁路途径。此外,多肽和蛋白质药物被肠上皮细胞吸收后可能会进入溶酶体途径被降解,也可能经腔内分泌重新到达黏膜表面 [8]。

2.3 生物外排系统 

多药耐药蛋白和 P-糖蛋白等外排系统与细胞内代谢酶(如细胞色素 P450 酶)的结合也是导致多肽和蛋白质药物口服生物利用度低的重要因素 [9]。

3 提高多肽和蛋白质药物口服吸收的方法 

目前针对胃肠道不同区域促进多肽和蛋白质药物吸收的改进策略见图 2。

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3.1 微粒给药系统 

3.1.1 微球 微球是药物在聚合物基质中均匀分散形成的微小球状体。微球具有许多优点,如胃排空快、药物释放快、增加药物溶解度、降低毒性,还能有效保护被包裹的药物不被降解,并控制药物释放。 

Martínez-López 等 [10] 以阿魏酸为原料,制备了不同胰岛素/木聚糖质量比的阿拉伯木聚糖微球,在体外控释实验中微球保留了约 75% 的胰岛素,对糖尿病小鼠模型具有显著降血糖作用。Zhou 等 [11]合成了载 35% 胰岛素的铁基金属有机骨架(metalorganic framework,MOF)纳米粒并将其嵌入到可生物降解的微球中,该微球能有效防止 MOF 纳米粒在酸性条件下的降解,并能在模拟肠液中释放MOF 纳米粒,糖尿病大鼠经口给药该微球后血浆胰岛素水平明显升高,降糖作用明显增强,相对利用度为 7.8%。Zhang 等 [12] 制备的载胰岛素微球经口给药糖尿病大鼠后观察到明显的剂量依赖性降糖作用。

3.1.2 微乳 微乳是表面活性剂、油和(或)水分子通过物理力(特别是疏水相互作用)聚集在一起的热力学稳定的胶体分散体。微乳可增加药物溶解度,具有制备简单、黏度低、包封率高等优点。微乳分为水包油型微乳(O/W)和油包水型微乳(W/O),其中 W/O 型微乳能够显著改善胃肠道对多肽和蛋白质的吸收能力。

Momoh 等 [13] 开发了一种以蜗牛黏蛋白为基础的口服胰岛素微乳系统,该系统胰岛素包封率在70% 以上,体外释放保持在 10 h 以上,糖尿病大鼠模型经口给药 8 h 后仍能有效降低血糖水平。Kaur等 [14] 研制了含胡椒碱作为吸收促进剂、白蛋白作为胰岛素口服稳定剂的 W/O/W 型微乳,Caco-2 细胞对该微乳比游离胰岛素具有更高的摄取能力。 

3.1.3 脂质体 脂质体由尾对尾排列的磷脂分子同心环组成,主要通过疏水作用结合在一起。脂质体可以将亲水性物质包裹在其亲水核心内,并将两亲性或亲脂性物质包裹在其疏水脂质双层内。因此,脂质体既可以包裹亲水性蛋白质,也可以包裹具有较大疏水结构域的蛋白质(如镶嵌在细胞膜上的蛋白质)。 

Wu 等 [15] 制备了脱氧胆酸和壳聚糖共轭修饰脂质体,该脂质体可以保护胰岛素不被 Caco-2 细胞内溶酶体破坏,在糖尿病大鼠模型中显示出显著降血糖作用,口服生物利用度为 16.1%。Wang 等 [16] 将牛血清白蛋白吸附到阳离子脂质体上,形成蛋白质冠状脂质体,目的是克服黏液和上皮屏障,对糖尿病大鼠空肠内给药后有明显的降血糖作用,口服生物利用度最高可达 11.9%。 

3.1.4 纳米粒 纳米粒是直径在 10~100 nm 的超微小药物载体,使被包裹的多肽和蛋白质药物免受胃肠道环境的破坏。制备纳米粒的载体材料分为天然材料和合成材料:天然材料包括明胶、透明质酸、纤维素、壳聚糖、环糊精等;合成材料包括聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯、聚酸酐等。天然高分子材料降解较快,药物释放速度较快;合成高分子材料释放速度相对较慢,可持续数天或数周。 

pH 响应型载体可以保护多肽和蛋白质药物免受胃中酸性环境的影响,在肠道中性或碱性环境下释放药物,并增加肠上皮对多肽和蛋白质药物的通透性。应用较广泛的材料有壳聚糖、海藻酸盐、Eudradit®-S100(ES)、Eudradit®-L100(EL), 这些材料通常具有低毒、良好的黏附性和生物相容性。近年来还有研究人员将维生素 B12 与 pH 响应型载体结合,利用人体天然的维生素 B12 运输系统提高多肽和蛋白质药物在肠道的吸收。用于口服递送多肽和蛋白质药物的 pH 响应型载体见表 1。

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3.2 吸收促进剂 

吸收促进剂是一种能瞬时提高肠道上皮屏障通透性以促进口服生物利用度低的大分子渗透的物质 [20]。近年来吸收促进剂用于口服递送多肽和蛋白质药物的研究进展如表 2 所示,其中以 N-[8-(2- 羟苯基 ) 氨基 ] 辛酸钠(N-[8-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylate],SNAC)为吸收促进剂的口服胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂索马鲁肽(Rybelsus®)已成功上市,用于治疗 2 型糖尿病。大多数吸收促进剂仍存在一定安全性问题,可能会引起肠上皮损伤,导致肠道炎症以及病原体和毒素共吸收。

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3.3 细胞穿透肽 

细胞穿透肽由 5 ~ 30 个氨基酸构成,通常是从能有效进行膜转位或入侵细胞的病毒、非病毒蛋白或更小的分子中提取的多肽序列 [3]。与传统的吸收促进剂不同,细胞穿透肽能够通过细胞内吞作用和直接转位等机制促使药物被肠上皮细胞吸收,而不会破坏肠上皮屏障,具有较高的安全性 [26]。由于细胞穿透肽同属于肽类,同样需要保护,这也是细胞穿透肽自身的局限性。 

Li 等 [27] 为改善胰岛素口服吸收,制备了新型细胞穿透肽(SAR6EW)壳聚糖纳米载体,体内实验表明,口服该纳米粒对糖尿病大鼠的降糖效果优于无细胞穿透肽的纳米粒。Guo 等 [28] 则以细胞穿透肽和两亲性壳聚糖衍生物修饰的纳米粒为载体,以促进胰岛素在结肠吸收,对糖尿病大鼠模型的疗效评价表明,经细胞穿透肽修饰后纳米粒的降糖效果是无细胞穿透肽修饰纳米粒的 1.79 倍。 

3.4 肠道黏附贴片

 肠道黏附贴片可防止药物在胃肠道内降解,通过在给药部位形成局部药库来促进其肠道吸收,并提供单向、受控的药物释放,同时防止腔内药物丢失。肠道黏附贴片是 2 ~ 4 层独特的口服给药装置,以控释方式输送药物。不同类型肠道黏附贴片组成及功能如表 3 [29] 和图 3 [30] 所示。 

Gupta 等 [31] 用卡波姆、果胶和羧甲基纤维素钠的混合物制备了一种肠道贴片,不仅对小肠有强大黏附力,还提高了艾塞那肽的口服生物利用度。Banerjee 等 [32-33] 则在装载有胰岛素的肠道贴片中加入了吸收促进剂和蛋白酶抑制剂,进一步增加了降糖效果;随后开发了胆碱和香叶酸盐离子液体,增强了胰岛素的细胞旁路转运,并通过使黏液层变薄促进吸收 [34];在之后的研究中在肠道贴片的基础上引入离子导入技术,即通过对肠细胞施加电流来打开紧密连接[35],Zhuang等[36]已开发出一种电子胶囊,可以在胃肠道以受控的方式输送药物。

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虽然对肠道贴片口服给药系统的研究取得积极进展,但需要进行安全性、稳定性和大规模生产可行性评估来确定其临床适用性。随着技术的发展和对新型材料的探索,肠道黏附贴片可能发展为高效的口服给药系统。 

3.5 水凝胶 

水凝胶具有三维交联分子结构,可吸收大量水分并在生理环境中膨胀。水凝胶中含有水、交联聚合物、蛋白质以及黏附性聚合物,有助于延长多肽和蛋白质药物在特定肠道区域的滞留时间,同时防止被蛋白酶降解 [37]。水凝胶的这些特性在胰岛素、疫苗等多肽和蛋白质药物的口服递送中产生了显著的效果,用于口服递送多肽和蛋白质药物的水凝胶如表 4 所示。

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4 口服多肽和蛋白质药物临床试验 

目前已成功上市的口服多肽药物有索马鲁肽(Rybelsus®) 和 奥 曲 肽(MYCAPSSA®)。诺 和诺德公司(Novo Nordisk)的口服索马鲁肽药物活性成分与注射剂相同,但诺和诺德将其与促吸收剂SNAC 共制剂,可直接通过口服吸收。在包括 10项Ⅲ期临床试验的“先锋”计划中,研究人员考察了每日 1 次口服索马鲁肽治疗 2 型糖尿病的安全性和有效性,包括与口服药物西格列汀、恩格列净以及注射用利拉鲁肽进行的头对头研究。研究结果显示,口服索马鲁肽在安全性和耐受性方面与其他GLP-1 受体激动剂一致,且在降低糖化血红蛋白和减轻体质量方面优于以上 3 种药物,2019 年 9 月20 日美国 FDA 批准该药物上市,用于治疗 2 型糖尿病 [42-43]。Tuvia 等 [44] 使用其开发的瞬间透水性改 性 剂(transient permeability enhancer,TPE®)研制的缓释奥曲肽胶囊,能够防止奥曲肽受到消化酶的降解,并打开紧密连接促进其在结肠的吸收。在猴和人药代动力学研究中,口服 20 mg 奥曲肽与皮下注射 0.1 mg 奥曲肽的药代动力学曲线无显著差异 [45],随后的Ⅲ期临床试验结果表明接受口服奥曲肽治疗的患者在实验结束时的平均胰岛素样生长因子水平在正常范围内 [46],该药于 2020 年 6 月26 日由美国 FDA 批准上市,用于治疗肢端肥大症。目前口服多肽和蛋白质药物正在开展的临床试验如表 5 所示。

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5 结语与展望 

目前多肽和蛋白质药物口服给药系统仍是研究热点,多种促进吸收的方法也已被开发,其中GLP-1 受体激动剂与吸收促进剂 SNAC 共制剂为口服索马鲁肽并成功上市,无疑是口服多肽和蛋白质药物取得的重大成果,但大多方法距离临床应用仍有较大的差距。 

除自身还有进步空间外,这些方法只改善了药物的吸收问题,而被肠道吸收之后这些不再受保护的多肽和蛋白质药物分子还需要随着血液循环才能到达作用部位,在这个过程中不仅会受到血浆中内肽酶和外肽酶的降解,还要经历肝脏的首过代谢,这些因素均有可能导致这些药物在到达作用部位之前失活。此外,目前任何一种制剂技术制备的口服多肽和蛋白质药物的生物利用度远低于注射剂,需要大量合成,这大大提高了生产成本。这些方法用于多肽和蛋白质药物口服给药系统临床研究需要蛋白质化学以及制剂技术的共同发展。

参考文献

  1. Cao S J, Xu S, Wang H M, et al. Nanoparticles: oral delivery forprotein and peptide drugs[J]. AAPS PharmSciTech, 2019, 20(5): 190.DOI: 10.1208/s12249-019-1325-z.

  2. Drucker D J. Advances in oral peptide therapeutics[J]. Nat Rev DrugDiscov, 2020, 19(4): 277-289.

  3. Rehmani S, Dixon J E. Oral delivery of anti-diabetes therapeuticsusing cell penetrating and transcytosing peptide strategies[J].Peptides, 2018, 100: 24-35

  4. Xu Y, Shrestha N, Préat V, et al. Overcoming the intestinal barrier:a look into targeting approaches for improved oral drug deliverysystems[J]. J Control Release, 2020, 322: 486-508.

  5. Madni A, Rehman S, Sultan H, et al. Mechanistic approachesof internalization, subcellular trafficking, and cytotoxicity ofnanoparticles for targeting the small intestine[J]. AAPS PharmSciTech,2020, 22(1): 3. DOI: 10.1208/s12249-020-01873-z.

  6. Yamamoto A, Ukai H, Morishita M, et al. Approaches to improve intestinal and transmucosal absorption of peptide and proteindrugs[J]. Pharmacol Ther, 2020, 211: 107537. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107537

  7. He S, Liu Z, Xu D. Advance in oral delivery systems for therapeuticprotein[J]. J Drug Target, 2019, 27(3): 283-291.

  8. Wright L, Barnes T J, Prestidge C A. Oral delivery of protein-basedtherapeutics: gastroprotective strategies, physiological barriers andin vitro permeability prediction[J]. Int J Pharm, 2020, 585: 119488.DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119488.

  9. Varamini P, Toth I. Recent advances in oral delivery of peptidehormones[J]. Expert Opin Drug Deliv, 2016, 13(4): 507-522.

  10. Martínez-López A L, Carvajal-Millan E, Sotelo-Cruz N, et al.Enzymatically cross-linked arabinoxylan microspheres as oral insulindelivery system[J]. Int J Biol Macromol, 2019, 126: 952-959.

  11. Zhou Y, Liu L, Cao Y, et al. A nanocomposite vehicle based onmetal-organic framework nanoparticle incorporated biodegradablemicrospheres for enhanced oral insulin delivery[J]. ACS Appl MaterInterfaces, 2020, 12(20): 22581-22592.

  12. Zhang H, Wang W, Li H, et al. Microspheres for the oral deliveryof insulin: preparation, evaluation and hypoglycaemic effect instreptozotocin-induced diabetic rats[J]. Drug Dev Ind Pharm, 2018,44(1): 109-115.

  13. Momoh M A, Franklin K C, Agbo C P, et al. Microemulsionbased approach for oral delivery of insulin: formulation design andcharacterization[J]. Heliyon, 2020, 6(3): e03650. DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03650.

  14. Kaur I, Nallamothu B, Kuche K, et al. Exploring protein stabilizedmultiple emulsion with permeation enhancer for oral delivery ofinsulin[J]. Int J Biol Macromol, 2021, 167: 491-501.

  15. Wu S, Bin W, Tu B, et al. A delivery system for oral administration ofproteins/peptides through bile acid transport channels[J]. J Pharm Sci,2019, 108(6): 2143-2152.

  16. Wang A, Yang T, Fan W, et al. Protein corona liposomes achieveefficient oral insulin delivery by overcoming mucus and epithelialbarriers[J]. Adv Healthc Mater, 2019, 8(12): e1801123. DOI: 10.1002/adhm.201801123.

  17. Ji N, Hong Y, Gu Z, et al. Chitosan coating of zein-carboxymethylatedshort-chain amylose nanocomposites improves oral bioavailabilityof insulin in vitro and in vivo[J]. J Control Release, 2019, 313: 1-13.DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.10.006.

  18. Lee S H, Back S Y, Song J G, et al. Enhanced oral delivery of insulinvia the colon-targeted nanocomposite system of organoclay/glycolchitosan/Eudragit® S100[J]. J Nanobiotechnology, 2020, 18(1): 104.DOI: 10.1186/s12951-020-00662-x.

  19. Long L, Lai M, Mao X, et al. Investigation of vitamin B12-modifiedamphiphilic sodium alginate derivatives for enhancing the oraldelivery efficacy of peptide drugs[J]. Int J Nanomedicine, 2019, 14:7743-7758.

  20. Maher S, Geoghegan C, Brayden D J. Intestinal permeation enhancersto improve oral bioavailability of macromolecules: reasons for lowefficacy in humans[J]. Expert Opin Drug Deliv, 2021, 18(2): 273-300.

  21. Twarog C, Fattah S, Heade J, et al. Intestinal permeation enhancers fororal delivery of macromolecules: a comparison between salcaprozatesodium (SNAC) and sodium caprate (C10)[J]. Pharmaceutics, 2019,11(2): 78. DOI: 10.3390/pharmaceutics11020078.

  22. Bonengel S, Jelkmann M, Abdulkarim M, et al. Impact of differenthydrophobic ion pairs of octreotide on its oral bioavailability inpigs[J]. J Control Release, 2018, 273: 21-29.

  23. Melkoumov A, St-Jean I, Banquy X, et al. Gm1-binding conjugates toimprove intestinal permeability[J]. Mol Pharm, 2019, 16(1): 60-70.

  24. Taverner A, Mackay J, Laurent F, et al. Cholix protein domain Ifunctions as a carrier element for efficient apical to basal epithelialtranscytosis[J]. Tissue Barriers, 2020, 8(1): 1710429. DOI:10.1080/21688370.2019.1710429.

  25. Bak A, Ashford M, Brayden D J. Local delivery of macromoleculesto treat diseases associated with the colon[J]. Adv Drug Deliv Rev,2018, 136/137: 2-27.

  26. Kurrikoff K, Langel Ü. Recent CPP-based applications inmedicine[J]. Expert Opin Drug Deliv, 2019, 16(11): 1183-1191.

  27. Li L, Yang L, Li M, et al. A cell-penetrating peptide mediated chitosannanocarriers for improving intestinal insulin delivery[J]. CarbohydrPolym, 2017, 174: 182-189.

  28. Guo F, Zhang M, Gao Y, et al. Modified nanoparticles with cellpenetrating peptide and amphipathic chitosan derivative for enhancedoral colon absorption of insulin: preparation and evaluation[J]. DrugDeliv, 2016, 23(6): 2003-2014.

  29. Kirsch K, Hanke U, Weitschies W. An overview of intestinal wafersfor oral drug delivery[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2017, 114: 135-144.

  30. Banerjee A, Mitragotri S. Intestinal patch systems for oral drugdelivery[J]. Curr Opin Pharmacol, 2017, 36: 58-65.

  31. Gupta V, Hwang B H, Doshi N, et al. Delivery of exenatide andinsulin using mucoadhesive intestinal devices[J]. Ann Biomed Eng,2016, 44(6): 1993-2007.

  32. Banerjee A, Lee J, Mitragotri S. Intestinal mucoadhesive devices fororal delivery of insulin[J]. Bioeng Transl Med, 2016, 1(3): 338-346.

  33. Banerjee A, Wong J, Gogoi R, et al. Intestinal micropatches for oralinsulin delivery[J]. J Drug Target, 2017, 25(7): 608-615.

  34. Banerjee A, Ibsen K, Brown T, et al. Ionic liquids for oral insulindelivery[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2018, 115(28): 7296-7301.

  35. Banerjee A, Chen R, Arafin S, et al. Intestinal iontophoresis frommucoadhesive patches: a strategy for oral delivery[J]. J ControlRelease, 2019, 297: 71-78.

  36. Zhuang Y, Hou W, Zheng X, et al. A mems-based electronic capsulefor time controlled drug delivery in the alimentary canal[J]. SensorActuat A Physl, 2011, 169(1): 211-216.

  37. Jabbari E. Hydrogels for cell delivery[J]. Gels, 2018, 4(3): 58. DOI:10.3390/gels4030058.

  38. Yoshida M, Kamei N, Muto K, et al. Complexation hydrogels aspotential carriers in oral vaccine delivery systems[J]. Eur J PharmBiopharm, 2017, 112: 138-142.

  39. Ahmad N, Mohd Amin M C, Ismail I, et al. Enhancement of oralinsulin bioavailability: in vitro and in vivo assessment of nanoporousstimuli-responsive hydrogel microparticles[J]. Expert Opin DrugDeliv, 2016, 13(5): 621-632.

  40. Li L, Jiang G, Yu W, et al. A composite hydrogel system containingglucose-responsive nanocarriers for oral delivery of insulin[J]. MaterSci Eng C Mater Biol Appl, 2016, 69: 37-45.

  41. Li X, Fu M, Wu J, et al. pH-sensitive peptide hydrogel for glucoseresponsive insulin delivery[J]. Acta Biomater, 2017, 51: 294-303.

  42. Yabe D, Nakamura J, Kaneto H, et al. Safety and efficacy of oralsemaglutide versus dulaglutide in japanese patients with type 2diabetes (PIONEER 10): an open-label, randomised, active-controlled,phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(5): 392-406.

  43. Yamada Y, Katagiri H, Hamamoto Y, et al. Dose-response, efficacy,and safety of oral semaglutide monotherapy in japanese patients withtype 2 diabetes (PIONEER 9): a 52-week, phase 2/3a, randomised,controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(5): 377-391.

  44. Tuvia S, Pelled D, Marom K, et al. A novel suspension formulationenhances intestinal absorption of macromolecules via transient andreversible transport mechanisms[J]. Pharm Res, 2014, 31(8): 2010-2021.

  45. Tuvia S, Atsmon J, Teichman S L, et al. Oral octreotide absorption inhuman subjects: comparable pharmacokinetics to parenteral octreotideand effective growth hormone suppression[J]. J Clin EndocrinolMetab, 2012, 97(7): 2362-2369.

  46. Samson S L, Nachtigall L B, Fleseriu M, et al. Maintenance ofacromegaly control in patients switching from injectable somatostatinreceptor ligands to oral octreotide[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2020,105(10): e3785-e3797.

  47. Khedkar A, Lebovitz H, Fleming A, et al. Pharmacokinetics andpharmacodynamics of insulin tregopil in relation to premeal dosingtime, between meal interval, and meal composition in patients with type2 diabetes mellitus[J]. Clin Pharmacol Drug Dev, 2020, 9(1): 74-86.

  48. Henriksen K, Andersen J R, Riis B J, et al. Evaluation of the efficacy,safety and pharmacokinetic profile of oral recombinant humanparathyroid hormone [rhPTH(1-31)NH2] in postmenopausal womenwith osteoporosis[J]. Bone, 2013, 53(1): 160-166.

  49. Lee C M, Chen C Y, Chien R N, et al. A double-blind randomizedcontrolled study to evaluate the efficacy of low-dose oral interferonalpha in preventing hepatitis c relapse[J]. J Interferon Cytokine Res,2014, 34(3): 187-194.

口服多肽和蛋白质药物的研究进展

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