首个临床试验：球型核酸药物，突破血脑屏障，杀死致命脑肿瘤

原文始发于微信公众号（药时代）：首个临床试验：球型核酸药物，突破血脑屏障，杀死致命脑肿瘤

撰文| 王聪

胶质母细胞瘤（GBM）是一类常见的原发性恶性脑肿瘤。由于这类肿瘤恶性程度极高，所以绝大部分的患者预后极差：胶质母细胞瘤患者经过手术放化疗等治疗手段后，其生存中位数仅为14个月左右，五年生存率不到5%。

在过去的十年里，没有一款治疗胶质母细胞瘤的新药获批上市，其中很大的原因就是血脑屏障（BBB）的存在，很难开发出一种可以突破血脑屏障的药物治疗胶质母细胞瘤。

血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，然而，血脑屏障同时也阻止了大多数小分子药物和大分子（例如肽，蛋白质和基于基因的药物）的转移，严重限制了神经中枢系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。

2021年3月10日，美国西北大学的研究人员在 Science子刊Science Translational Medicine杂志发表了题为：A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference–based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma 的研究论文。

研究团队开发一种实验性的球形核酸（SNA）药物，并在对致命性胶质母细胞瘤的临床试验中证实，这种球形核酸药物能够穿透血脑屏障，抑制致癌基因表达水平，并触发肿瘤细胞的死亡。

这项研究成果意义非凡，是纳米治剂首次通过静脉输注穿透血脑屏障，并改变肿瘤的遗传机制以引起肿瘤细胞死亡。

为了解决突破血脑屏障的难题，研究团队开发了一种球形核酸药物，由排列在金纳米颗粒周围的siRNA组成的球形3D结构，这些siRNA是特异性靶向Bcl2L12基因的mRNA，通过RNA感染，降低Bcl2L12基因的表达，从而诱导癌细胞死亡。

2017年5月，该团队在Science Translational Medicine杂志发表论文，证实其开发的球形核酸药物能够穿透动物的血脑屏障。

在这项研究中，研究团队对8名患有复发性胶质母细胞瘤患者进行了临床实验，以少量球形核酸药物进行探索，这些患者在手术前通过静脉注射了该药物。然后手术切除肿瘤后确定该药物突破血脑屏障的成都，以及对肿瘤细胞的作用。

试验结果表明，该球形核酸药物可以通过静脉输注突破患者血脑屏障，并在肿瘤细胞内积累，降低了Bcl2L12蛋白水平，仅需极小剂量就能引起肿瘤细胞死亡。

这一实验结果无疑是令人兴奋的，首次证实了球形核酸药物具有突破人体血脑屏障并杀伤肿瘤细胞的作用。

球形核酸药物的结构及其作用机制

这一球形核酸药物虽然只是在胶质母细胞瘤患者中进行了早期临床试验，但这代表了一种革命性的新型药物的出现。基于这种新型的球形核酸药物平台，还可以应用到阿尔兹海默症、亨廷顿症、帕金森病等神经系统疾病。

研究团队表示，将尽快推动该药物的后续临床试验，毕竟复发性胶质母细胞瘤患者目前还没有能够治愈的方法。

Exicure是一家临床阶段生物技术公司，纳斯达克股票代码：XCUR，是用球形核酸（SNA™）体系结构开发治疗药物的先驱。该公司的球形核酸（SNA™）体系正式来自美国西北大学国际纳米技术研究所。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/584/eabb3945

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