近20款晚期阶段抗体正在冲刺上市

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抗体作为近年来研究最热的药物类别,有多款药物已进入到临床研究的晚期阶段,并在作最后的冲刺,希望在2021年向监管机构提交上市申请。

非癌症适应症

近20款晚期阶段抗体正在冲刺上市

目前,除针对COVID-19以外,进入晚期临床研究阶段的有38种非癌症适应症抗体疗法。其中,计划在2021年向美国或欧盟提交生物制品许可申请(BLA)或上市许可申请(MAA)至少6款。

01
Leronlimab(CytoDyn)

Leronlimab的靶点CCR5与许多病理生理过程有关,例如人类免疫缺陷病毒(HIV)-1进入CD4 + T细胞,促进肿瘤侵袭和转移,非酒精性脂肪性肝炎的发病机制,急性移植物抗宿主病(agvhd)以及炎症的发展。FDA已授予Leronlimab联合高效抗逆转录病毒疗法治疗HIV感染患者的快速通道称号。CytoDyn于2020年7月提交了Leronlimab的BLA非临床部分,但由于缺少完成实质性审查所需的信息被FDA拒绝,CytoDyn计划重新提交BLA。

02
Tezepelumab(阿斯利康/安进)

Tezepelumab(AMG157,MEDI-9929)是一种靶向胸腺基质淋巴细胞生成素人lgG2A抗体,胸腺基质淋巴细胞生成素与严重哮喘和其他免疫介导的疾病的发病机制有关。FDA已授予Tezepelumab在无嗜酸性表型重度哮喘患者适应症的突破性疗法称号。Tezepelumab用于重度哮喘患者中的安全性和有效性正在评估中2项Ⅲ期研究中,2020年11月NAVIGATOR研究获得阳性结果,而12月SOURCE研究却错过主要终点,为其市场前景增添了一道阴影。

03
Faricimab(罗氏)

Faricimab(RO6867461,RG7716)是靶向于血管内皮生长因子A(VEGF-A)和血管生成素2(Ang-2)的域交换双特异性抗体(CrossMab)。罗氏计划于2021年提交Faricimab用于糖尿病性黄斑水肿(DME)和与年龄相关的湿性黄斑变性(WAMD)的上市申请。2020年12月,罗氏宣布Faricimab在治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)患者的两项全球性Ⅲ期临床试验中均达到了主要临床终点。

04
Ligelizumab(诺华)

Ligelizumab(QGE031)是可高亲和力结合IgE人源化IgG1k抗体。最近的研究表明,Ligelizumab在抑制慢性自发性荨麻疹(CSU)的主要致病性IgE/FcεRI通路方面比该公司已上市药物Xolair(omalizumab,奥马珠单抗)更有效。诺华从Tanox公司获得Ligelizumab的许可,而后者于2007年被基因泰克收购。诺华计划在2021年下半年提交Ligelizumab用于慢性自发性荨麻疹(CSU)的上市申请。

05
Garetosmab(再生元)

Garetosmab(REGN2477)是一种可抑制激活素A人IgG4k抗体,激活素A是生长和分化因子的转化生长因子B家族的成员。再生元正在开发该抗体用于治疗进展性纤维增生症(FOP)。FDA已授予Garetosmab预防FOP患者异位骨化(HO)的快速通道称号,而Garetosmab在美国和欧盟也被授予孤儿药称号。再生元原计划在2021年提交Garetosmab(FOP)上市申请,但2020年11月因LUMINA-1试验多名患者死亡,再生元紧急停止Garetosmab临床试验,该项目上市前景可能充满变数。

06
Fasinumab(再生元)

Fasinumab(REGN475)是靶向NGF的人IgG1k抗体。2016年,再生元与梯瓦签订了一项开发Fasinumab全球开发协议,不包括日本,韩国和其他9个亚洲国家/地区的权利,该权利于2015年授予三菱田边制药公司。再生元预计将于2021年提交Fasinumab用于骨关节炎(OA)疼痛上市申请。再生元与梯瓦最近宣布2项Ⅲ期试验FACT OA1和FACT OA2结果,Fasinumab达到了共同主要终点指标。

癌症适应症

目前有44种针对癌症适应症抗体疗法进入晚期临床研究阶段,其中,至少有13款计划在2021年向美国或欧盟提交BLA或MAA。

近20款晚期阶段抗体正在冲刺上市

01
1-131 0mburtamab(Y-mAbs Therapeutics)

1-131 Omburtamab包含标记有放射性同位素碘131的抗B7H3鼠抗体,B7H3是在各种类型的癌细胞上表达的免疫检查点分子。该抗体由Memorial Sloan Kettering癌症中心开发,并授权给Y-mAbs Therapeutics。2017年6月,FDA授予该抗体用于治疗伴有中枢神经系统或有脑膜转移(CNS/LM)的复发/难治性儿童神经母细胞瘤突破性疗法称号,还被FDA授予孤儿药和罕见儿科疾称号。Y-mAbs Therapeutics于2020年8月完成了针对1-131 omburtamab治疗CNS/LM儿童神经母细胞瘤患者的滚动BLA,但由于化学,生产和控制(CMC)的不足,遭FDA拒绝,该公司预计将会尽快重新提交BLA。

02
[vic]曲妥珠单抗duocarmazine (Byondis BV)

[vic]曲妥珠单抗duocarmazine(SYD985)是一种新型靶向HER2的ADC。目前已上市包含与不同细胞毒性药物欧联的曲妥珠单抗ADC有两种,即ado-曲妥珠单抗emtansine(Kadcyla)和fam-trastuzumab deruxtecan(Enhertu),分别于2013年和2019年在美国获批用于HER2阳性乳腺癌。Byondis BV正在开发[vic]曲妥珠单抗duocarmazine用于转移性乳腺癌,并在2018年获得FDA快速通道称号。

03
Tisotumab vedotin(Genmab A/S,西雅图遗传学)

Tisotumab vedotin(HuMax-TF-ADC)是一种ADC,由人抗组织因子IgG1k抗体通过蛋白酶可裂解的接头与MMAE偶联。2017年8月,Genmab和Seattle Genetics宣布共同开发tisotumab vedotin。两家公司可能会在今年提交BLA,以加快Tisotumab vedotin用于宫颈癌的批准。

04
Amivantamab(杨森)

Amivantamab(JNJ-61186372)是靶向EGFR和间质上皮转化因子(MET)的双特异性抗体。FDA已授予Amivantamab用于治疗具有(EGFR)外显子20插入突变的转移性NSCLC患者突破性疗法,杨森在2020年12月向FDA提交了Amivantamab的BLA。

05
Ublituximab(TG Therapeutics)

Ublituximab(TG-1101)是一种靶向CD20上独特表位的嵌合IgG1k抗体,该表位在B细胞上发现,并且已知与诸如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及多发性硬化症(MS)有关。Ublituximab最初由LFB Group开发,TG Therapeutics在2012年获得许可。FDA已授予Ublituximab和Umbralisib组合治疗成人CLL快速通道称号,后者是每日一次口服PI3K-δ和CK1-epsilon双重抑制剂。TG Therapeutics计划于2021年初向FDA提交BLA。

06
Sabatolimab(诺华)

Sabatolimab(MBG453)是直接靶向于T细胞免疫球蛋白含粘蛋白域结构域的分子3(TIM-3)人源化的IgG4k抗体,可用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓性白血病(AML)。TIM-3在恶性白血病干细胞(LSC)和母细胞上表达,但在正常造血干细胞上不表达,并且由多种T细胞,巨噬细胞和树突状细胞表达。因此,Sabatolimab具有双重作用:阻断TIM-3对免疫细胞的作用可以恢复免疫功能,导致效应T细胞反应增强,以及直接靶向LSC。诺华预计会在2021年提交Sabatolimab用于高风险MDS的BLA。

07
Zalifrelimab(Agenus)

Zalifrelimab(AGEN1884)是路德维希癌症研究中心和4-Antibody公司(于2014年被Agenus收购)共同开发的人抗CTLA-4 IgG1k抗体。Zalifrelimab与抗PD-1 balstilimab的组合正在进行治疗宫颈癌临床研究中。FDA最近授予该组合用于治疗复发性或难治性转移性宫颈癌患者的快速通道称号。Agenus计划在2020年底之前提交该组合完整的上市申请。

08
Cusatuzumab(杨森)

Cusatuzumab(JNJ-74494550,ARGX-110)是一种人源化IgG1λ抗体,可与CD70结合,进而抑制CD70/CD27信号传导,参与肿瘤微环境中恶性细胞的增殖以及Treg募集或激活。杨森于2020年7月发布的新药管线表明,计划在2020-2023年提交Cusatuzumab用于AML上市申请,这要看目前正在对Cusatuzumab进行Ⅱ期CULMINATE试验进展情况,该研究是Cusatuzumab与阿扎胞苷联合治疗不适合化疗的新诊断为AML和高危MDS患者,估计完成日期是2020年12月29日。

09
AK104(康方生物)

AK104是靶向PD-1和CTLA-4的人源化IgG1双特异性抗体。该抗体经过改造,可以优先结合肿瘤浸润淋巴细胞,而不是周围组织内的淋巴细胞。FDA已授予AK104作为单一疗法用于治疗铂类化学疗法治疗中或治疗后复发或转移的鳞状宫颈癌患者快速通道称号。康方生物可能最早在2021年下半年在中国和美国提交上市申请。

10
Cosibelimab(Checkpoint Therapeutics)

Cosibelimab(CK-301)是靶向PDL1的人IgG1抗体。Checkpoint Therapeutics于2015年3月从丹娜法伯癌症研究院获得该抗体全球独家授权。该公司表示,如果在一项关键的Ⅰ期转移性皮肤鳞状细胞癌(mCSCC)研究中观察到了阳性结果,则会在2021年中期提交Cosibelimab的上市申请。

11
Mirvetuximab soravtansine(ImmunoGen)

Mirvetuximab soravtansine(IMGN853)是一种ADC,由靶向叶酸受体α(FRa)人源化lgG1抗体通过可裂解的二硫键与美登木素生物碱药物DM4偶联。EMA和FDA在2015年授予该抗体用于卵巢癌的孤儿药称号。2018年6月,FDA还授其快速通道称号。ImmunoGen预计将在2021年下半年提交BLA,以加速批准Mirvetuximab soravtansine用于卵巢癌。

12
Apamistamab-1-131(Actinium Pharmaceuticals)

Apamistamab-1-131(lomab-B)是抗CD45 1gG1k抗体(BC8)与放射性同位素碘131连接,将碘-131直接携带到骨髓中,可以避免辐射对心脏、肺部和胃肠道等大多数健康组织的副作用,同时有效地杀死患者的癌症和骨髓细胞,Apamistamab靶向白血病,淋巴瘤细胞和正常免疫细胞上表达的全白细胞抗原。FDA和EMA指定lomab-B作为接受造血干细胞移植(HSCT)的复发性和难治性AML孤儿药。Actinium Pharmaceuticals计划根据SIERRA Ⅲ期临床试验的结果,于2021年向FDA提交BLA。

13
KNO46(康宁杰瑞)

KN046是PD-L1和CTLA4的人源化双特异性抗体。采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成,可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。FDA已授予KNO46用于治疗胸腺上皮肿瘤和胆道癌孤儿药称号。KNO46治疗胸腺癌的Ⅱ期临床试验将支持其计划于2021.年向中国国家药品监督管理局和美国FDA提交KN046上市申请。

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