绝望泥潭中的希望之花:探究罕见病脊髓性肌萎缩症(SMA)的热点治疗策略

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原来小草从来不孤单,风把它吹向朋友怀抱,从春到夏,从秋到冬,不曾被命运击倒。你可曾聆听心跳,属于你生命的讯号,它总是和时间赛跑,每一个朝朝暮暮,你看阴霾正在被赶跑,阳光穿透云层来照耀,无数人勇敢微笑,坚信明天会更好。

—— 选自歌曲 《草》



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这首《草》是由央视Boys(康辉、撒贝宁、朱广权、小尼)、陈果毅等演唱的歌曲,在去年央视一档电视节目中,感动了无数人。


陈果毅,这位被称为轮椅男孩的中国童星,2010年出生于中国广州,擅长配音、唱歌、围棋,在16个月大时被确诊得了“脊髓性肌萎缩症”(SMA);自2018年参加《音乐大师课》节目海选,在全国6000多名孩子中脱颖而出,最终夺得广东赛区第一,全国赛区第十二名。2019年正式成为广东电视台《最美童声》的签约歌手。他的励志人生为中国数万名SMA患者和2000多万名罕见病患者及他们的家庭带来对生活的爱与勇气。本篇文章中,我们走进这一罕见病:脊髓性肌萎缩症。

 

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图1  SMA的时间轴


自Werdnig 和 Hofmann在1891年和1893年首次报道脊髓肌萎缩症患者以来,SMA这种罕见病的现状已经发生了相当大的变化。


最早时严重的婴幼儿患病也称为Werdnig-Hofmann病。20世纪50年代,Wolfhart, Fez和Eliasson描述了一种较温和的SMA形式:轻度SMA患者可保持站立和行走能力,生存期延长。SMA的主要病理定义为前角变性和严重肌肉萎缩。此外,强调了对称的、以近端为主的虚弱的关键临床特征,主要影响轴、肋间和球部肌肉组织。


机制研究表明,这种疾病是由体内的突变引起的,正常的SMN1基因编码运动神经元生存蛋白(SMN蛋白),这是神经和运动功能所必需的。突变的SMN1基因使体内不能产生正常的SMN蛋白,导致骨骼肌萎缩,进一步影响SMA患者的运动、吞咽和呼吸能力。相关基因SMN2也编码SMN蛋白,但一个同义点突变导致pre-mRNA剪切,跳过第7外显子的概率约为90%,导致生成的转录产物易降解,大部分为不稳定的“截短蛋白”。(见图2) 


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图2  人体SMN2和SMN1基因示意图


SMN2拷贝数与SMA的严重程度常呈负相关,能够在一定程度上预测SMA的表型,大部分SMA 1型有1或 2个拷贝,2型通常有3个拷贝,3型常有3或4个拷贝,0拷贝出现在0型。


临床上将SMA分为4种类型。


① Ⅰ型,最常见的类型,小于6个月时发病,表现为不能独坐,且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部,通常于2岁内死于吸入性肺炎,为严重型。近年来,随着呼吸系统疾病管理体系及支持疗法的完善,Ⅰ型患者的平均存活时间有了显著提升,但尚无从本质上改善患者的肌力。

② Ⅱ型,6~18个月时发病,表现为能独坐,但不能独立行走,伴有关节挛缩和脊柱后突,随着病情进展需要呼吸机维持呼吸,常可存活至4岁以后。

③ Ⅲ型,>18个月时发病,能独坐和独立行走,生存基本不受影响,可选择轮椅或者行走,伴有脊柱侧突和骨质疏松,为轻型,常可存活至成人期。

④ Ⅳ型,>30岁发病,能独坐和独立行走,无消化系统和呼吸系统症状,为成人型。除此之外还有一种不常见的类型,发生在宫内,表现为胎动减少,如不采取治疗措施,常于1岁内死亡,为最严重的一种类型,称为SMA 0型。

 

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图3  脊髓性肌萎缩症(SMA)的分类


对于SMA的治疗手段,已经有很多综述报道过,笔者根据2020年的Journal of Neuromuscular Diseases 7 (2020) 1–13等几篇综述来简单的介绍一下。


虽然SMA是一种单基因神经肌肉疾病,但其表型非常复杂,通常被认为是一种全身性疾病,因此,照顾SMA患者需要呼吸、营养和胃肠病学、骨科和社会心理问题的跨学科管理。一般的治疗可参考2007年的关于SMA护理标准的第一份共识声明中。然而,护理标准的执行是高度可变的,并受到文化观点、社会经济因素和区域资源可用性的影响。


在过去的几十年里,一些化合物已经在随机对照试验中进行了研究,包括高乙酰化剂,如丙戊酸或苯丁酸,合成代谢剂,如沙丁胺醇,增加肌肉力量和功能的方法、促甲状腺激素释放激素或生长激素和神经保护剂如加巴喷丁、利鲁唑和奥列索肟。尽管主要终点的结果是负面的,但这些研究验证了结果,并获得了有关试验设计和患者招募可行性的关键信息。实际的治疗可以细分为SMN2的剪接修饰、SMN1基因替代疗法或促进肌肉生长的治疗。


图4总结了以下部分讨论的治疗方法,并说明了各自的分子机制的作用;图6显示了相关治疗药物和临床药物的发展现状。

 

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图4  SMA的治疗方法涉及分子作用机制


目前,关于脊髓性肌萎缩症治疗策略的研究热点主要集中于以下几个方面。


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(1)作用于SMN2 基因转录剪接过程:通过反义寡核苷酸(ASO)或其他口服小分子药物(RG7916、LMI070)调节SMN2基因转录和剪接过程,促进完整的全长SMN蛋白合成.

(2)SMN1基因替代疗法:由腺相关病毒(AAV)介导的SMN1基因替代疗法,以纠正SMN1基因缺陷。

(3)其他治疗方法:神经保护药物、靶点作用于肌肉的小分子药物、干细胞移植治疗等;

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SMN2的剪接修饰:2016年12月Spinraza成为首个FDA批准用于SMA治疗的药物(曾用名IONIS-SMNRX,商品名Spinraza),2019年2月在国内上市(即诺西那生钠注射液,国内一针70万,2021年后调整价格至55万/针)。它是一种反义寡核苷酸(ASO),ASO是人工合成的短链核酸序列,长度为 8 ~ 50 bp,可以选择性地与信使RNA(mRNA)结合,从而影响 RNA 翻译启动或改变外显子剪接。Spinraza是一种经修饰的ASO,可特异性地识别SMN2基因内含子7剪接沉默子N1序列(ISS-N1),通过阻断负性调控位点通路以调节SMN2 pre-mRNA 转录本的剪接,达到增加 SMN2基因外显子7的翻译剪接目的,上调SMN蛋白的表达。体外实验和动物实验均已证实,Spinraza 可上调全长 SMN 蛋白的表达水平。由于反义寡核苷酸不易透过血脑屏障,因此仅能鞘内给药;在美国这种疗法每次注射花费12.5万美元,且必须终生进行鞘内注射;药物治疗开始于2个月的4次负荷剂量,每次需要维持注射4个月。按每次注射125 000美元计算,仅第一年建议的6-7次注射总额为750 000至875 000美元,不包括住院费用。Spinraza被誉为“非常有效”,它的两名发明者获得了300万美元的“突破奖”。


小分子剪接修饰剂Evrysdi( risdiplam):FDA于2020年8月7日批准基因泰克公司的Evrysdi用于2月龄及以上的儿童治疗脊髓性肌萎缩症。Evrysdi 呈液体状态,通过口服或鼻饲管给药,每日1次,是首个可在家使用的SMA疗法。FDA 在审批Evrysdi时采用了快速审批通道和优先评审审批程序,并授予其孤儿药地位,该药在美国的定价需参考患者体重,年治疗费用约237万元人民币。2021年06月17日在国内上市,8月罗氏利司扑兰口服溶液用散(艾满欣)获批,适用于2月龄及以上患者的SMA,60mg/瓶的零售价为6.38万元。临床试验数据表明对婴儿型脊髓性肌萎缩症( infantile-onset SMA) 和迟发型脊髓性肌萎缩症( later-onset SMA) 均有效。从图4的分子作用机制中可以看到,小分子和ASO虽然都可以作为剪接修饰剂,但是作用的位点是不一样的,ASO(Spinraza)结合在SMN2外显子7下游的单链pre-mRNA上,小分子作用于上游。关于该小分子剪接修饰剂的发现和改造过程可以参考2018年的一篇JMC(doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00741.)。risdiplam是一种完全符合Lipinskiʹs rule of 5的小分子药物,具有优良的理化性质;最初筛出的香豆素骨架在Ames试验中呈阳性,且香豆素和异香豆素在血浆蛋白质中都是不稳定的。经过骨架跃迁和大量的SAR研究得到的化合物risdiplam能够入脑,且具有良好的口服生物利用度。(图5)

 

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图5 小分子剪接剂 risdiplam


SMN1基因替代疗法:基因替代疗法是通过病毒载体将外源性基因导入宿主体内,使外源性基因在宿主细胞内表达目的蛋白。腺相关病毒载体是一种小型非致病性病毒,靶向运动神经元和星形胶质细胞,从而有效传染整个中枢神经系统,其中,自身互补腺相关病毒9(scAAV9)可以透过血脑屏障,通过静脉注射或鞘内注射方式导入宿主体内,且不整合至宿主基因组。目前尚无腺相关病毒载体致人类疾病的文献报道,故安全性较高。理论上讲,由 scAAV9 介导的SMN1 基因替代疗法是治疗脊髓性肌萎缩症最合理、最有效的方法之一,其优势在于仅通过单次静脉注射即可获得临床疗效。诺华的Zolgensma就是这样的一种药物,它将拷贝的SMN1基因传递到肌肉细胞,使得能够产生SMN蛋白。SMN1的缺陷基因没有被移除,可能会继续转录,产生未知的下游效应。Zolgensma能够穿过血脑屏障,避免了鞘内注射。在美国Zolgensma是目前市场上价格最高的一次性治疗药物,每针212.5万美元。Zolgensma被誉为“救命药”和“治愈药”,FDA在其开发早期就将其列为突破性疗法。然而,这么昂贵的价格让人忘记了FDA文件中显示的这些好处。

 

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图6 代表性的治疗SMA的药物(RG7916已上市)和临床在研药物


以上是国际上获批的三种SMA的修正治疗药物。此外还可以通过其他途径保护运动神经元和下游肌肉功能,维持患者运动功能。肌肉激活药物和神经保护等药物不依赖SMN蛋白表达水平的提高,可与上述特异性治疗方案联合应用,发挥一定辅助作用。例如肌肉激活药物Reldesemtiv(CK-2127107),目前SMA适应症处于二期临床;神经保护药物Olesoxime(TRO19622)是胆固醇类化合物,目前SMA适应症临床状态显示Discontinued;此外还有一些临床在研的治疗SMA的药物见图6。


期待更多的、价格适中的药物获批,给SMA患者更多的选择。


专栏作家:星星狐

药物化学背景,曾从事靶点调研、专利分析与突破、改良新药方面的工作;现专注于创新药分子设计;热爱医药行业,愿与各位同行互相学习、进步,见证创新药最好的时代。

 参考文献:
1,David C. Schorling et al. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy-New Phenotypes,New Challenges, New Implications for Care; Journal of Neuromuscular Diseases 7 (2020) 1–13.
2,Jonathan J. Darrow; Monica Sharmaet al.Efficacy and costs of spinal muscular atrophy drugs, Sci. Transl. Med. 12, 9648 (2020).
3,Vamshi K. Rao et al;Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy: An Emerging Treatment Option for a Devastating Disease;J Manag Care Spec Pharm. 2018;24(12-a):S3-S16。
4,Sithara Ramdas et al;New treatments in spinal muscular atrophy: an overview of currently available data; DOI: 10.1080/14656566.2019.1704732。
5,Sonia Messina et al;New Treatments in Spinal Muscular Atrophy: Positive Results and New Challenges; doi:10.3390/jcm9072222。
6,EVELINE S. ARNOLD et al; Chapter 38 Spinal muscular atrophy;Handbook of Clinical Neurology, Vol. 148 (3rd series)Neurogenetics, Part II。
7,张 蕾等;脊髓性肌萎缩症遗传学及治疗研究进展;临床儿科杂志第35卷第8期2017年8月;doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2017.08.018。
8,利婧 张成;脊髓性肌萎缩症治疗临床研究进展;中国现代神经疾病杂志2019年6月第19卷第6期;doi:10.3969/j.issn.1672-6731.2019.06.003。
9,PSM药盾公益公众号:刘昕竹;有一种无力叫SMA,虽罕见,但可诊可治可筛可防!
10,参考药渡数据库;

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