Science重磅:注射mRNA,直接在体内生成CAR-T,一针修复心脏

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心脏损伤或炎症会导致成纤维细胞过度产生纤维物质,这些纤维物质会使心肌硬化,损伤心脏功能,也就是所谓的心脏纤维化。心脏纤维化会导致许多严重疾病,包括心力衰竭、肝病和肾衰竭等等。
CAR-T 细胞疗法,全称是嵌合抗原受体 T 细胞疗法,2017年 FDA 批准了首个 CAR-T 细胞疗法上市,用于治疗白血病,开启了 CAR-T 细胞治疗新时代。
然而,迄今为止,CAR-T 细胞疗法都需要采集患者自身的 T 细胞,然后在实验室中进行基因重编程,使其能够识别特定的癌细胞,从而在回输到人体后识别并杀伤癌细胞。整个工艺流程复杂,耗时长,因此价格非常昂贵,售价动辄数十万美元。
目前已经上市的 CAR-T 细胞疗法均为治疗血液类癌症,但其在许多其他类型的疾病中也展示出了有希望的效果。早在 2019 年,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 Jonathan Epstein 团队就曾证实,CAR-T 细胞疗法可以靶向攻击过度活跃的心脏成纤维细胞,从而恢复心脏功能
然而,这种 CAR-T 细胞疗法在治疗心脏纤维化相关疾病时,有一个严重缺陷,因为成纤维细胞在人体内有着重要功能,尤其是在伤口愈合方面。而体外重编程的 CAR-T 细胞疗法一经输入人体,能够在人体内存在数月乃至数年时间,从而长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。
2022年1月6日,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Science 上发表了题为:CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury 的研究论文。
研究团队开发了一种在体内生成的瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法通过注射脂质纳米颗粒LNP递送的 mRNA,重编程T细胞,使其识别心脏纤维化细胞,进而减少纤维化,恢复心力衰竭小鼠模型的心脏功能。
该方法类似于 mRNA 疫苗,仅需一次注射,就能在体内生成 CAR-T 细胞疗法,有望解决目前 CAR-T 疗法工艺复杂、周期长、价格高昂的难题
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该论文作者阵容强大,论文作者包括宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院首席科学家Jonathan Epstein 以及 mRNA技术奠基人之一的 Drew Weissman,以及 CAR-T 之父 Carl June
在这项新研究中,研究团队设计了一种基于 mRNA 技术的新型 CAR-T 细胞疗法,通过 mRNA 重编码 T 细胞受体,使其靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP),使用脂质纳米颗粒(LNP)进行递送,LNP载体已经在新冠 mRNA 疫苗中得到了广泛应用和验证。而该 LNP 载体能够识别 T 细胞高表达的 CD5 ,从而特异性靶向 T 细胞,生成 FAP-CAR-T 细胞
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然后,研究团队在心脏损伤小鼠模型上进行了治疗实验,通过 CD5/LNP 封装 mRNA 后注射到小鼠体内,这些 mRNA 分子成功进入小鼠  T 细胞中,有效重编程了 T 细胞,并使其靶向攻击活化的成纤维细胞。这种重编程的暂时性的,mRNA 并未整合到 T 细胞基因组中,几天之后,这些 T 细胞就恢复如初,不再靶向成纤维细胞。
重要的是,就在这短短几天时间里,mRNA 诱导重编程了大量的 CAR-T 细胞,导致小鼠心脏纤维化显著减少,恢复了心脏的正常大小和功能
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由于 mRNA 在体内只能稳定存在较短时间(一周左右),这种在体内生成的工程化 CAR-T 细胞疗法是瞬时的,不会像传统的基于病毒载体的体外重编程 CAR-T 细胞疗法一样长期作用,因此不会长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。
传统的 CAR-T 细胞疗法需要提取患者的 T 细胞,并在实验室中进行基因修饰重编程和扩增后再回输到病人体内,整个流程复杂繁琐,成本高昂,使得这种突破性治疗方法难以推广开来。而该研究开发的这种在体内生成的瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法,通过 LNP 递送 mRNA 在体内生成 CAR-T ,极大地扩展了 CAR-T 和 mRNA 技术的应用前景,而且,这种方法更可控,在流程上也更简单,有望大幅降低 CAR-T 细胞疗法的成本和价格。
研究团队表示,将继续测试这种基于 mRNA 的瞬时 CAR-T 细胞疗法,希望尽快推进到人体临床试验。

论文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0851


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