3000万患者的治愈曙光已现了吗？

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3000万患者的治愈曙光已现了吗？


近日，歌礼制药在2021年美国肝病研究协会年会（AASLD）首次发布了PD-L1抗体ASC22治疗乙肝的IIb期试验中期疗效和安全性数据，临床数据展现出令人振奋的效果，该项研究也被列入AASLD《大会最佳摘要》。

歌礼制药的IIb期研究显示，在基线乙肝表面抗原≤ 500 IU/mL的患者中，治疗组19%的患者乙肝表面抗原持续消失，而安慰剂组没有患者实现乙肝表面抗原消失。PD-L1抗体ASC22为乙肝功能性治愈的实现带来曙光，有望在全球范围内成为新一代乙肝重磅药物。

1.乙肝流行情况

乙肝病毒主要通过污染的血液或血制品传播，主要的的传染途径主要通过输血、注射或器官移植。据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，非洲地区和西太平洋地区占68%。全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）死亡分别占52%和38%。
据中华医学会2019 年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》显示，目前我国慢性乙肝病毒感染者中慢性乙型肝炎患者约2,000万～3,000万例，但仅有19%的患者得到了规范化的治疗。肝硬化、肝癌患者中，乙型病毒性肝炎感染引起的高达60-80%。

2013年-2016 年我国慢性乙型肝炎新发人数稳定在95万人左右，2017年开始出现增长趋势，突破100万。2018 年乙肝新发人数小幅下降，但依旧维持在100万以上，中国乙肝患者仍然是一个庞大的群体，稳居世界第一位。

2.现有治疗慢性乙肝药物较为局限

当前主要的抗病毒治疗药物核苷类似物（恩替卡韦、替诺福韦等）可强效抑制乙肝病毒复制，但不能直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制各种病毒蛋白如HBsAg的表达。长期治疗后，cccDNA和HBsAg水平会逐渐下降，但HBsAg的阴转率仅有0~3%，如果不转阴则意味着未达到临床治愈。最严重的是，停药后乙肝病毒会迅速复制，这意味着患者需要长期甚至终身用药。

图表1 慢性乙型肝炎治疗药物

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来源：《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》，公开数据，中康产业资本研究中心整理
相比核苷类似物，干扰素单独使用疗程有限，效果稍好，但价格较高，如PEG-IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%~7%。然而，干扰素仅对部分患者有效，且耐受性较差。核苷类似物和干扰素除了单独使用，也在被探索联合疗法，但最佳联用策略，如具体药物选择、剂量、疗程、同时给药、序贯治疗等，目前尚未确立。

乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的清除（HBsAg<0.05IU/mL）是功能性治愈的核心指标。HBsAg会影响患者的免疫功能，导致肝细胞坏死和炎症，从而引发肝硬化乃至肝癌。为了实现慢性乙肝的临床治愈也即功能性治愈，全球许多制药企业和研发机构都在努力探索创新疗法。

3.慢性乙肝功能性治愈疗法不断涌现

目前全球在研的乙肝治疗药物可分为直接抗病毒药物及间接抗病毒药物。直接抗病毒药物主要是靶向病毒并干扰HBV的复制，间接抗病毒药物则是靶向人体免疫系统来攻击HBV病毒。

图表1 全球直接抗病毒乙肝药物在研情况

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来源：Hepatitis B Foundation，中康产业资本研究中心整理(注：截至2021年3月10日)

图表2 全球间接抗病毒乙肝药物在研情况

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来源：Hepatitis B Foundation，中康产业资本研究中心整理(注：截至2021年6月30日)

歌礼PD-L1单抗ASC22
研究表明，阻断 PD-1/PD-L1 通路可以恢复乙肝病毒特异性T细胞功能，这可能会给慢性乙型肝炎的功能性治愈带来契机。ASC22（恩沃利单抗）是歌礼制药旗下一款在研的皮下注射用PD-L1抗体，其临床试验已经推进至IIb 期阶段。
ASC22 的IIb 期临床研究的中期分析包括了33例已完成1 mg/kg ASC22 24周治疗的慢性乙型肝炎患者和11例接受安慰剂治疗的随机入组患者。结果显示，1 mg/kg ASC22剂量组HBsAg平均下降0.38 log10 IU/ mL。在ASC22治疗的患者中，有16例患者在基线期HBsAg≤500 IU/mL，这部分患者的HBsAg降幅更明显（下降0.70 log10 IU/ mL），并且有3/16 (19%)患者分别在第4、16、16周获得HBsAg清除，至治疗结束后没有出现HBsAg反弹。而在11例安慰剂治疗的患者中，并没有一例患者实现HBsAg的清除。
ASC22作为一种免疫疗法，II期临床试验显示在19%的基线HBsAg≤500 IU/mL的患者中实现HBsAg清除，同时能够实现每两周甚至每月一次的便捷皮下注射给药，将有望成为慢性乙型肝炎功能性治愈的基石药物。
VIR-2218联合干扰素
在2021年11月举办的美国肝病研究学会年会（AASLD）上，Vir公布了VIR-2218与PEG-IFN-α联用的临床II期试验初步结果。研究包含4个队列， VIR-2218 每次皮下注射200 mg，PEG-IFN-α 每次皮下注射180 μg。效性方面，四个队列中的患者HBsAg 相比基线分别平均降低1.89、2 .03、2.55 和2.30 log10 IU/mL。
在全部四个队列中，随访时间24 周的患者中实现HBsAg＜100 IU/mL 的比例为92% （48/52），实现HBsAg≤10 IU/mL 的患者比例分别为13.3%、20.0%、38.5%和55.6%。队列2、3、4 各有1 名患者实现HBsAg清除。
贺普生物的贺普拉肽

贺普拉肽是上海贺普药业研发的First-in-class在研乙肝药物，该药是一款进入抑制剂，其基础结构的设计基于我国流行的C基因型HBV Pre-S1。在体内，贺普拉肽通过与HBV肝细胞感染受体钠-胆酸转运蛋白NTCP特异性结合，阻断HBV感染，打断乙肝现有治疗中病毒清除-再感染的反复循环，保护新生健康肝细胞，有望实现慢性乙肝的程度性治愈，乃至临床治愈。目前，该药已进入II/III期临床研发阶段。

4.国内本土企业在乙肝治疗领域取得一定突破

我国乙肝抗病毒药物在研管线虽然没有全球管线那么丰富，但却在某些药物的研发上走在世界前列，如进入抑制剂贺普拉肽。下表是列出了我国部分处于临床II/III期的乙肝抗病毒新药在研管线。

图表3 中国乙肝治疗药物在研情况

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来源：中康FIC，中康产业资本研究中心整理(注：截至2021年6月30日)

我国乙肝抗病毒药物在研管线囊括了国际领先技术并在在某些药物的研发上已经进入世界前列。豪森药业研发的1类新药艾美酚胺替诺福韦片（HS-10234）的上市申请已于去年9月被NMPA拟纳入优先审评。另外还有一款NAs药物——甲磺酸帕拉德福韦片是西安新通药物公司自主研发的一种阿德福韦前药，解决了以往NAs对肾脏毒性大的问题。诱导程序性细胞死亡（凋亡）APG-1387是亚盛医药在研的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂，是中国首个进入临床试验阶段的IAP抑制剂。
上述产品目前都仍在临床中，披露的数据仍然较少，若以上产品能够在更大患者群体中得到验证，则有望在全球范围内成为新一代乙肝重磅药物，随着临床不断推进，预计在未来5年左右将会有更多临床数据公布，乙肝治愈预计不再是遥远的事情了。
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