杀不死,杀不尽,那就让癌细胞休眠?癌细胞控制新方法!

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癌细胞转移是癌症相关死亡的主要原因,主要由播散性肿瘤细胞(DTC)引起。通常情况下,许多癌症患者在初次治疗后数年或数十年后才会复发,并发展成新的肿瘤,这表明DTC可以在体内休眠数年或数十年。这一现象引起了科学家们的注意,他们提出是否能够通过促使肿瘤细胞休眠来控制癌细胞转移呢

2021年11月23日,来自美国西奈山伊坎医学院和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究者们在Journal of Experimental Medicine上发表了一篇题为An NR2F1-specific agonist suppresses metastasis by inducing cancer cell dormancy的文章,文章指出,研究者们发现了一种可以激动肿瘤细胞休眠调节因子NR2F1的化合物——C26。体内外实验研究表明,C26通过可以NR2F1诱导肿瘤细胞生长停滞,抑制肿瘤的生长和转移。

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图片来源:JEM

肿瘤细胞休眠调节因子——NR2F1

NR2F1是类固醇/甲状腺激素受体超家族的孤儿核受体,又称为COUP-TF1,是肿瘤细胞休眠的主要调节因子。2015年被研究者首次揭示具有肿瘤细胞休眠调节的作用。研究者们发现,在HNSCC患者中,与良性邻近口腔粘膜相比,原发性肿瘤、复发性肿瘤和转移瘤中NR2F1表达缺失或较低。NR2F1在休眠的HNSCC细胞中以及从患者分离的前列腺癌DTC中有显著的上调。并且,研究者还发现,与NR2F1阴性或低表达的乳腺癌患者相比,骨髓中携带NR2F1阳性DTC的乳腺癌患者发生骨转移和死于骨转移的可能性更小。这些现象让研究者们相信,NR2F1是HNSCC、乳腺癌和其他癌症的强负调节因子,NR2F1的独特功能是诱导癌细胞休眠。

进一步对机理进行研究,研究者们发现,当NR2F1上调时,可以诱导休眠基因信号的表达,包括转录因子SOX9和维甲酸(RA)受体β(RARβ)。这些因子激活细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p27和p16的表达,从而导致G0/G1细胞周期停滞和细胞静止。

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NR2F1激活分子——C26的发现

C26是Sosa和Aguirre-Ghiso团队使用计算机模拟筛选鉴定出来的一种化合物。研究者首先使用AutoDock和eHiTS程序从药物化合物库中筛选出67个化合物,然后逐一进行实验验证。在67种化合物中,一种被称为化合物C26的激动剂能够持续显著地导致NR2F1激活。为了验证C26对NR2F1激活作用的特异性,在 D-HEp3细胞系中,研究者使用CRISPR-Cas9技术将NR2F1基因敲除。结果显示,C26的激活作用在NR2F1敲除细胞系中被完全消除。

NR2F1通过结合SOX9、RARβ和p27的启动子并诱导其表达从而诱导肿瘤细胞静止。为了确定C26激活NR2F1及其核积累是否伴随着NR2F1靶基因表达的增加,研究者测量了C26治疗对CAM肿瘤中这些因子mRNA水平的影响。与对照组相比,C26治疗的肿瘤中SOX9、RARβ和p27的mRNA水平均显著上调。这表明C26处理诱导NR2F1表达和核积累,并选择性地激活NR2F1驱动的休眠途径基因。

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C26体内实验显著抑制肿瘤的生长和转移

研究者将GFP标记的T-HEp3 PDX细胞皮下注射到BALB/c nu/nu小鼠体内。当肿瘤生长到300 mm3的体积,然后腹腔注射新辅助治疗5 d。休息2d后,通过手术切除肿瘤,并进行四个周期的辅助治疗(治疗5d和休息2d)。结果意外地显示C26治疗抑制了12只小鼠中8只的原发肿瘤生长。对切除肿瘤中NR2F1表达的分析表明,早在新辅助治疗后1周,C26就诱导原发性肿瘤中NR2F1表达上调。这表明,按照当前计划给药小鼠的C26参与靶向并激活NR2F1功能和表达。

在辅助治疗期结束时处死小鼠,收集肺部。对每个肺叶的GFP+肿瘤细胞总数的分析表明,与对照组小鼠相比,C26治疗组小鼠的肿瘤细胞数量几乎为对照组小鼠的一半。测定单细胞转移、微转移(<50个细胞)和大转移(>50个细胞)的数量结果显示, DMSO处理过的小鼠在其肺部有微转移或大转移。然而,用C26治疗的小鼠中有没有出现微转移或大转移,这些小鼠的肺中仅存在单个DTC。

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小结

Sosa 和 Aguirre-Ghiso 的研究团队确定,通过激活NR2F1,C26迫使癌细胞进入一种长期的休眠状态,其特点是基因活动的独特模式。肿瘤显示出类似基因活动模式的癌症患者往往会更长时间不复发,这表明用C26型药物诱导这种休眠程序可能对人类有效。

Sosa 表示:“激活 NR2F1 的药物可能对乳腺癌特别有用,与ER 阴性肿瘤相比,NR2F1 在 ER 阳性肿瘤中高度富集,激活 NR2F1 可能能够抑制休眠癌细胞的重新被唤醒。”小编以为,目前关于肿瘤治疗关注点一直在免疫治疗上,其他治疗方法的探索也极其重要。本文的探索思路,也为肿瘤的治疗开辟了新的尝试途径。

参考资料:

[1] https://rupress.org/jem/article/219/1/e20210836/212873/An-NR2F1-specific-agonist-suppresses-metastasis-by

[2] https://medicalxpress.com/news/2021-11-cancer-cells-drug-tumor-metastasis.html

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4313575/


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