第一大癌的基因表达竟然会变身，从无药可用到有药可医

乳腺癌选择治疗手段时，HER2的表达是一个重要的指标。然而HER2的表达并非一成不变，有时候HER2阴性的乳腺癌在复发时能变成HER2阳性，相应的用药选择也就不一样。这是怎么回事呢？小编带大家来看一看。

乳腺癌分类

乳腺癌目前的发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重威胁女性的生命健康。所幸随着医学技术的不断发展，治愈率有了很大程度的提升。目前，针对乳腺癌的不同亚型，分别有不同的治疗措施：

激素受体(ER)阳性的乳腺癌(65-75%)：可以使用内分泌治疗药物。
HER2阳性的乳腺癌(15-20%)：可以使用曲妥珠单抗，帕托珠单抗或DS8201（一种单抗偶联药）。
三阴乳腺癌(15%)：最难治，目前也逐渐有了一些新的突破。

图1.乳腺癌的分型

但是有时候，事物的发展总是会让人意外。乳腺癌的这种分子分型居然不是一成不变的，有可能HER2阴性的乳腺癌会变成HER2低表达的乳腺癌。而这样的改变将会极大地拓宽这类患者的治疗选择，比如可以使用蛋白抗体偶联药物DS8201。

HER2亚型乳腺癌的诊断标准

HER2，又名ERBB2，全称人表皮生长因子受体2。HER2会促进乳腺癌细胞的分裂、增殖和迁移，约15-20%的乳腺癌中HER2表达阳性，这种一般通过曲妥珠单抗或帕托珠单抗来进行治疗。

医院出具的病理诊断报告里，会对乳腺癌的HER2表达状态进行检测，检测的方法是免疫组化。如果报告标识着HER2有三个加号则判断为HER2阳性；如果HER2是两个加号则需要用原位免疫荧光杂交（FISH）进行核查，如果FISH的结果是阳性则判断为HER2阳性。

HER2的免疫组化结果基本如下：

1.HER2免疫组化为3个加号，阳性；

2.HER2免疫组化为2个加号，FISH验证为阳性；

3.HER2免疫组化为2个加号，FISH验证为阴性；

4.HER2免疫组化为1个加号；

5.HER2免疫组化为减号，也就是0个加号；

1和2的情况都是HER2阳性，可以使用蛋白抗体进行靶向治疗。3、4和5的情况，一般都不使用抗HER2蛋白抗体进行治疗。

其实3和4只是HER2低表达，只有5才是HER2阴性。目前对于HER2低表达的乳腺癌，临床试验正在使用DS-8201蛋白抗体偶联物进行治疗。

了解完这些知识，我们重点来看3、4、5之间的转换。

HER2的变身

ESMO乳腺癌虚拟大会上的一个报道引起了研究者们的广泛关注。乳腺癌复发时，HER2的表达状态可能会出现变化。有些原本完全不表达HER2的乳腺癌开始低表达HER2，也有一部分HER2低表达的乳腺癌转换为不表达，这种变化的总体概率达到了30%。对于HER2阴性表达的三阴乳腺癌，有14%的概率会在复发的时候转变为HER2低表达。

图2.HER2表达状态的转换

来自意大利帕多瓦大学肿瘤学院的Federica Miglietta博士介绍了这一发现，她认为，基于HER2这种表达状态的转变，以前的诊断有些武断。

在此之前，对HER2的表达按照阴性或阳性的二分法进行区分。而现在我们知道HER2的表达是动态变化的，这样的变化使患者可以针对性地采取不同的治疗措施。所以，对于复发性乳腺癌，需要再次穿刺活检，进行HER2表达状态的验证。

肿瘤会进化，没准是好事

肿瘤的异质性和进化的特点，决定了肿瘤细胞的狡猾善变。其实肿瘤病灶里的很多癌细胞群落处于一种动态变化的过程，因此乳腺癌的HER2表达状态出现变化也不奇怪。癌细胞可能在分裂增殖的时候发现了HER2表达有好处，于是就保留了下来。当我们使用抗HER2的药物打击，它们可能会发现HER2表达是个累赘，逐渐变为HER2阴性表达的乳腺癌。

图3.肿瘤进化示意图

接下来还需要思考的是：

如果是复发性乳腺癌，在原发病灶和不同器官的转移病灶上，结果是否有差异？
对于HER2低表达的乳腺癌使用靶向药物的治疗效果如何？
从HER2阴性到低表达转换的乳腺癌，靶向药物能否快速见效？

我们不断发现问题，再针对这些问题去寻找答案。有句俗话说的好：“所长即所短。”肿瘤的不断进化和异质性，造成了现有的治疗药物不断耐药，导致这类顽疾难以彻底治愈。但是异质性和进化也同样是肿瘤的弱点，我们终究会利用这一弱点去击溃肿瘤。

参考文献：

Abstract 4MO_PR ‘HER2-low breast cancer: evolution from primary breast cancer to relapse.‘ will be presented by Federica Miglietta during the Mini Oral Session 2 on Saturday, 8 May, 12:45-14:00 (CEST). Annals of Oncology, Volume 32, Supplement 2, May 2021