小小糖类,大大作为——谈糖类在化学药中的应用


小小糖类,大大作为——谈糖类在化学药中的应用

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小小糖类,大大作为——谈糖类在化学药中的应用






糖又被称为碳水化合物, 是因为在19世纪时, 人们发现当时所有的已知糖的分子式均为Cx(H2O)y。目前,碳水化合物这个名词指自然界中的单糖、寡糖及多糖,并不要求在分子中其氢原子与氧原子的比例一定是2:1[1]。而糖类药物的概念,有广义和狭义之分,狭义的糖类药物是指含糖结构的药物,广义的糖药物可以拓展到以糖类为基础的药物,因为糖类不仅可以单独作为药物,还可以与很多化合物如蛋白质、脂肪等结合并与其相互作用,影响一些生理和病理过程。本文介绍的主要内容将限定在狭义糖类化学药的范畴之内。







在药渡数据库中,我们分别以六元环的吡喃糖、五元环的呋喃糖、氮杂糖和高碳糖唾液酸等为结构骨架进行药物信息搜索。将其按照治疗领域分类,糖类药物在感染性疾病、肿瘤疾病、心脑血管疾病、内分泌和代谢疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、神经系统疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、消化系统疾病和血液系统疾病等十个领域均有应用。下面我们就按照治疗领域来介绍糖类相关药物。由于篇幅所限,我们只将部分药物进行展示。


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1.

抗感染药物


抗感染药物是治疗病原体感染的药物,包括抗微生物药物和抗寄生虫药物两大类。抗微生物药物包括抗生素、合成抗菌药、抗结核药、抗麻风病药物和抗病毒药物等。人们很早以前就已认识到可溶性糖类化合物能阻止微生物在细胞表面的结合和繁殖[2]。例如,乳汁中含有的大量寡糖被认为能防止哺乳期婴儿的感染。而高度糖基化的黏蛋白则构成了防卫病原体感染的另一道防线。这种认识已促使糖类药物在抗感染领域得到了长足的发展。


通过对这些药物基本信息的统计,我们发现,细菌核糖体亚基(ribosomal subnit)是一个重要的靶点。大多数糖类抗感染药物是以该靶点为核心的蛋白生物合成抑制剂,除此之外,细胞壁合成抑制剂和大环内酯类抗生素也是该领域糖类药物的主要作用机制。


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2.
抗肿瘤药物


癌症是全球第二大死因,根据世界卫生组织公布的数据,2015年导致880万人死亡。全球情况看,近六分之一的死亡由癌症造成[3]而著名癌症杂志CA:A Cancer Journal for Clinicians (影响因子:244.585)当时预测,2018年全球范围内将会有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例[4]。目前,癌症治疗的方法主要包括外科手术、放疗和化疗,这些疗法对病人的损害非常强烈,有时引起的痛苦可能比肿瘤本身还要大。因此,寻找更有效、副作用小的肿瘤治疗药物是非常必要的。已发展的几种糖类药物为更有效地解决这个问题带来了希望,其中有针对肿瘤细胞DNA的DNA合成抑制剂,有增强病人免疫力的免疫增强剂等。其中以DNA拓扑异构酶(TOP)为靶点的糖类药物占比最大。

DNA拓扑异构酶是催化DNA拓扑学异构体相互转变的酶(如:螺旋降稳蛋白、转轴酶、解旋酶、回旋酶等)的总称[5]。研究发现,与正常细胞不同,拓扑异构酶在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达,因此抑制DNA拓扑异构酶的活性就能阻止肿瘤细胞快速增殖,拓扑异构酶成为当今抗肿瘤药物的一个重要靶标[6]


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3.

心脑血管药物


血管疾病是全球头号死因:每年死于心血管疾病的人数多于任何其他死因。世界卫生组织公布的数据显示,2016年,死于心血管疾病的人数约有1790万,占全球死亡总数的31 %[7]心脑血管疾病是一组心脏血管和脑血管的疾患,包括冠心病、脑血管疾病、周围末梢动脉血管疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病、深静脉血栓和肺栓塞等。它可由高血压、糖尿病、高脂血症等疾病导致,过度饮酒、大量抽烟、不健康饮食等是心脑血管疾病的重要诱因。

根据我们对该领域内糖类药物的数据分析,以凝血因子Xa(F10)为靶点的治疗血栓的药物是研发工作者关注的一大焦点。F10是一种维生素K依赖性糖蛋白,在凝血过程中,在凝血因子Va、钙和磷脂的存在下将凝血酶原转化为凝血酶,因此,F10在凝血过程中起重要作用[8]。另外,有助于维持静息电位、影响转运、可调节细胞体积、MAPK通路和细胞内钙含量的钠/钾ATP酶也是一类重要靶点,其抑制剂可用于治疗心律失常、心力衰竭以及心房颤动等疾病。



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4.
内分泌和代谢药物


内分泌和代谢系统疾病主要是由体内内分泌腺所分泌的激素水平紊乱导致的一系列疾病,其主要原因通常有内分泌腺的功能亢进以及功能减退等。而造成内分泌紊乱的因素通常有生理、营养、环境、情绪等。目前的研究热点可能就要属2型糖尿病了。


糖尿病仍然是世界范围内的一个主要健康问题,影响着美国近2600万成年人。控制血糖水平对控制症状和预防相关并发症至关重要。据报道,2011年,接近85 %的美国成年糖尿病患者服用抗高血糖药物。尽管所有的治疗方案都被提供在医药市场上,但许多糖尿病患者仍无法获得理想的治疗效果。由于大多数药物依赖胰岛素的存在或作用来发挥其治疗作用,这对那些因病情恶化导致胰岛β细胞功能受损的患者来说收效甚微。此外,这些药物还可能诱发低血糖等副作用。


钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂显示了在非胰岛素依赖的情况下有效降低血糖的前景,通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使得葡萄糖的排泄增加来达到控制血糖的作用。而肾脏对葡萄糖的排泄取决于血糖浓度,因此,使用该抑制剂不必担心血糖过低的问题[9]


在我们的药渡数据库中,以钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)为靶点的治疗2型糖尿病的糖类药物占绝对统治地位。并且这些SGLT2抑制剂的上市时间均在2012年以后,足可以说明此类药物在目前是新颖且具有竞争力的。


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5.

呼吸系统药物


呼吸系统疾病是一种常见病、多发病,由鼻腔、支气管和肺部等部位的功能解剖异常造成的疾病。病轻者多咳嗽、胸痛、呼吸受影响,重者呼吸困难、缺氧,甚至呼吸衰竭而致死。据2006年统计,呼吸系统疾病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位(13.1%),在农村占第三位(16.4%)。由于大气污染、吸烟、工业经济发展导致的理化因子、生物因子吸入以及人口年龄老化等因素,使近年来呼吸系统疾病如肺癌、支气管哮喘的发病率明显逐年增加[10]。心脑血管疾病领域中的Telavancin Hydrochloride(盐酸特拉万星)、Fondaparinux Sodium(磺达肝癸钠),以及抗感染领域的Dirithromycin(地红霉素)、Clarithromycin(克拉霉素)等也可用于呼吸系统疾病。


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6.

皮肤病药物


皮肤病(dermatosis)是发生在皮肤和皮肤附属器官疾病的总称[11]。皮肤是人体最大的器官,皮肤病的种类不但繁多,多种内脏发生的疾病也可以在皮肤上有表现。引起皮肤病的原因很多,比如感染因素引起的皮肤病,如麻风、疥疮、真菌病、皮肤细菌感染等常常有一定的传染性,不但影响身体健康,而且引起恐慌与社会歧视,但是随着人们生活水平的提高和科学技术进步,麻风等传染病在全世界已经得到明显控制。其他引起皮肤病的内外在因素,如机械性、物理性、化学性、生物性、内分泌性、免疫性等,目前越来越受到人们的重视。


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7.
神经系统药物

神经系统疾病,简称神经病[12]。神经系统是人体内的一个重要系统,它协调人体内部各器官的功能以适应外界环境的变化,起着“司令部”的作用。凡是能够损伤和破坏神经系统的各种情况都会引起神经系统疾病。例如头部外伤会引起脑震荡或脑挫裂伤;细菌、真菌和病毒感染会造成各种类型的脑炎或脑膜炎;先天性或遗传性疾病可引起儿童脑发育迟缓;高血压脑动脉硬化可造成脑溢血等等。常见的神经系统疾病症状有头痛、头晕、睡眠不正常、震颤、行走不稳定、下肢瘫痪、半身不遂、肢体麻木、抽风、昏迷、大小便无法自己控制、肌肉萎缩以及无力等均是最常见的表现。概括地说,可以将症状分为两类:一类是刺激症状,表现为疼痛、麻木;另一类是破坏症状,表现为瘫痪。


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8.
肌肉骨骼和结缔组织药物

肌肉骨骼系统和结缔组织疾病,主要包括:腰腿痛和颈肩痛、骨和关节化脓性感染、脊柱与脊髓损伤、关节脱位、风湿热、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、骨质疏松症等。


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9.

消化系统药物


消化系统由消化道和消化腺组成。消化道包括口腔、咽、食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)和大肠(盲肠、阑尾、结肠、直肠、肛门)等部。主要的消化腺有唾液腺、肝、胰等。


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10.
血液系统药物

血液系统是机体组成的重要系统之一,主要功能是保证各种血细胞,即红细胞、白细胞、血小板在体内的正常运行,履行其生理功能,以保障机体的健康[13]。血液系统疾病大致可分为五类:红细胞疾病、粒细胞与单核细胞疾病、淋巴细胞疾病、血小板减少与出血性疾病、髓性白血病与骨髓纤维化等。常见的临床表现主要有贫血、感染、出血、溶血现象与黄疸、肝、脾、淋巴结肿大等。其产生的主要原因有感染、化学性、物理性、变态反应性、肿瘤、代谢性、失血性、遗传性,以及原因不明等。


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参考文献:

[1] 蔡孟深, 李中军. 《糖化学》第 2 页

[2]  Zop D,Roth S. Lancet, 1996, 347: 1017.

[3] 世界卫生组织官方网站. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cancer.

[4] Freddie,B. B. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA:A Cancer Journal for Clinicians. 68(6): 394-424.

[5] 周宝宏. DNA拓扑异构酶. 生物化学与生物物理进展第15卷第3期1988年

[6] 杜可杰, 王忆. DNA拓扑酶抑制剂. 第25卷第4期 2013年4月

[7] 世界卫生组织官方网站. http://apps.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/zh/index.html.

[8] 吴双顶, 赵超等. 凝血因子X的活化及活化的凝血因子X的抑制. 中国科学技术大学学             

   报 2000年06期.

[9] Lucio R. Bolino, Eva Y. Pan. Sodium glucose co-transporter 2(SGLT2) intype 2 diabetes: A literature Review of approved products.

[10] 国家科技基础条件平台. 国家人口与健康科学数据共享平台药学数据中心.   http://pharmdata.ncmi.cn/Details.asp?ar_id=81.

[11] 杨雪琴, 温海等. 皮肤病专业新进展与研究方向. 解放军医学杂志, 2010: 614-417.

[12] (澳大利亚)治疗指南有限公司组织编写,张星虎, 赵志刚等译. 《治疗指南: 神经病分    册》,原著第4版.

[13] 邓家栋等主编: 《临床血液学》,上海科学技术出版社,上海,1985。


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