汇总｜全球处于三期临床的双抗药物

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

前言

2022年6月，NMPA批准了康方生物PD-1/CTLA-4双抗药物卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼；AK104）上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。卡度尼利单抗注射液是中国首款也是全球第七款（历史获批一共有七款，全球首款双抗Removab在2009上市后由于销售不佳于2017年退市）获批上市的双抗药物。

目前全球已有数百款处于临床阶段的双抗药物，部分已处于临床Ⅲ期。目前上市的双抗其中有5款是近5年获批，说明双抗市场正在快速发展，并有望在未来几年迎来重磅药物。本文将从双抗研发技术平台、部分全球处于临床三期的双抗来梳理目前全球双抗研发进展。

作者 | 子渊

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双抗研发技术平台

双特异性抗体（BsAb），可同时识别和结合两种不同的抗原或表位，并阻断两种不同的信号通路以发挥其作用。我们常见的单抗通常为Y型结构（包含1个Fc区和2个Fab区），而BsAb可分为全长IgG双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段IgG双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc区）两大类。

全长IgG双抗研发技术平台：有Fc结构域的抗体结构更类似天然的IgG，在血液中更稳定；同时效用更强，能激活补体相关的信号通路，以及诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。在IgG型双抗的组装过程中会出现链错配问题，2条天然重链和2条天然轻链在组装过程中可随机产生10种可能的组合，最后只有1种是有效的双抗产物。从中分离出目的双抗的难度极大。导致双抗产业化效率低、生产成本高、杂蛋白多等问题。

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图1 全长IgG双抗研发技术平台及企业

片段IgG双抗研发平台：无Fc片段的双抗仅由抗体的VH区和VL区或者Fab片段组成，分子量交完整的IgG抗体更小，大约60KD左右。相比于完整IgG双抗，片段IgG双抗无FcRn再循环作用容易被靶细胞溶酶体降解，半衰期变小。因此片段IgG研发药企通常通过不同技术平台来提高双抗药物半衰期。

图2 片段IgG双抗研发技术平台及企业

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部分全球处于三期临床的双抗药物

罗氏/基因泰克：Mosunetuzumab和Glofitamab(CD20×CD3)

罗氏旗下基因泰克公司研发的Mosunetuzumab和Glofitamab两款均为CD20xCD3双特异性抗体，可同时结合恶性B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，使T细胞靠近肿瘤细胞并消除肿瘤细胞。

但Mosunetuzumab和Glofitamab在结构上有所不同，Mosunetuzumab结构类似于人天然抗体，但含有2个Fab区，其中一个Fab区靶向CD20，另一个Fab区靶向CD3。Glofitamab含有2个靶向CD20的Fab区，一个靶向结合CD3的Fab区。这种双重靶向作用可激活和重新定向患者现有的内源性T细胞，结合并通过向目标B细胞内释放毒性蛋白来消除这些恶性B细胞。这种双重靶向疗法，为包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）在内的血液癌症提供了一种创新的治疗方法。2022年6月Mosunetuzumab已获得欧盟委员会附条件上市许可：用于治疗既往接受过至少2次系统治疗的R/R FL成人患者。

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图3 Mosunetuzumab作用机理

艾伯维-Epcoritamab(CD20×CD3)

Epcoritamab是一种在研的IgG1双特异性抗体，Epcoritamab由艾伯维和Genmab共同开发,采用Genmab的DuoBody专利技术生产。Genmab的DuoBody-CD3技术旨在将细胞毒性T细胞选择性导向肿瘤，以诱发对恶性肿瘤细胞的免疫反应。Epcoritamab可同时与T细胞上的CD3和B细胞上的CD20结合，并诱发T细胞介导的淋巴瘤B细胞杀伤。CD20是经过临床验证的治疗靶点，并且在许多B细胞恶性肿瘤上表达，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。

2022年06月14日艾伯维（AbbVie）与Genmab 联合公布了Epcoritamab治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤NHL-1 2期临床试验大细胞淋巴瘤扩展队列的初步结果——在先前接受过至少2线抗淋巴瘤治疗（包括CAR-T细胞治疗）的复发/难治性LBCL患者中，Epcoritamab显示出疗效和持久缓解。该研究队列包括157名复发/难治性LBCL患者，先前治疗的中位数为3次，总缓解率（ORR）为63%，完全缓解率（CR）为39%。基线特征包括：61%的患者对初始治疗无效，20%曾接受过自体干细胞移植（ASCT），39%接受过CAR-T细胞治疗（75%对CAR-T治疗无效）。

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图4 Epcoritamab作用机理

康宁杰瑞：KN046（PDLI×CTLA4）

KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成；可同时靶向PD-L1、CTLA-4两个已被验证的重要免疫调节靶点，在免疫调节的两个不同层次解除对肿瘤特异性淋巴细胞的抑制，从而更有效地激活T细胞，增强免疫抗肿瘤能力。KN046已在全球开展了近20项不同阶段的临床试验，覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管癌、胸腺癌、肝癌、胰腺癌等10多种肿瘤。目前有四个关键临床试验正在进行中，包括非小细胞癌、胸腺癌、PD-1治疗非小细胞肺癌、胰腺癌。

图5 康宁杰瑞KN046和康方生物AK104临床数据对比

康方生物：AK112(PD1×VEGF)

AK112是康方生物自主研发、全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双抗。AK112是基于康方生物独特的TETRABODY技术设计的双抗新药。其靶点 VEGF 和 PD-1 分别作为调节血管生成的调节因子和免疫检查点，对肿瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用。AK112 同时高亲和力地结合 PD-1及VEGF，具备免疫检查点和抗血管生成抑制的双重机制，因此更有效地增强抗肿瘤活性。目前PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。而AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而产生更强的抗肿瘤活性。目前AK112有两项III期临床，分别是单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和联合化疗治疗EFGR-TKI耐药的非小细胞肺癌。可以看出AK112目前优先针对的是肺癌的适应症。

图6 康方生物AK112临床研究

百济神州-ZW25(HER2×HER2)

2018年11月，百济神州与Zymeworks公司就两款在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和推广达成合作。这项授权合作涉及金额高达约4.3亿美元。其中ZW25一种基于 Zymeworks Azymetric™平台的双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能以增进在患者中的抗肿瘤活性。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予ZW25用于治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药物地位。目前ZW25于2021年10月在中国正式进入3期临床研究阶段。

图7 ZW25临床一期数据

恒瑞：SHR1701(PD-L1×TGF-β)

SHR-1701是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。目前，国内外尚无同类产品获批上市。在已开展的研究中，SHR-1701显示出较好的安全性和有效性。目前针对晚期结直肠癌、小细胞肺癌两项适应症的临床推进最快，处于III期临床阶段。

图8 SHR-1701临床研究

总结

双抗药物成为又一大风口，在这个领域，国产品种与国际的差距正在缩小，在多个靶点赛道进度居前，甚至是First-in-class品种。中国双特异性抗体药物研发起步较晚，但恒瑞医药的SHR-1701、康宁杰瑞的KN046紧跟康方生物，已处于三期临床阶段。

此外，国内各大药企包括信达生物、百济神州、嘉和生物、正大天晴、君实生物、天广实生物、和铂医药、友芝友生物、宜明昂科、岸迈生物、百利制药等一批药企还在你追我赶。双抗有望成为继PD-1之后，又一次竞争激烈的赛道。跨国药企罗氏、安进、辉瑞、赛诺菲、礼来建立了双特异性抗体研发技术平台，有的企业管线上的双特异性抗体已经超过了10款。这一次双抗研发，本土药企和跨国巨头竞争将会越来越激烈。期待双抗药物在未来可以造福更多患者！