阿尔茨海默病：何以解忧，唯有新药

“阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)”并不是一个理想的疾病名称，但却从诞生以来沿用至今，以至于大家对这样一个原本应该生僻的名称都耳熟能详，并能将其与它的俗称“老年痴呆症”对应，这反应出两个问题：

①阿尔茨海默病是常见病（全球患病人数为3500万）^[1][5]；

②目前对这个病的认识虽然很多但仍只能归于笼统的痴呆症这一概念，并不比大脑疾病这个统称更清透。

研发人员日以继夜雾里看花终有所得，但面对患者时目前仍只能声称：阿尔茨海默病可治疗但不可治愈^[1]。这就导致了急切的患者及其亲友在跟进阿尔茨海默病的治疗药物研发进展时，如抱着一颗夺冠世界杯的拳拳之心看着国足的一场又一场比赛，这种不被满足的迫切临床需求也进一步不断推动着药企及研发机构在阿尔茨海默病这个赛道上的进展。

此文即是对阿尔茨海默病现有治疗药物的盘点以及对即将获批新药（临床III期）的展望。

治疗阿尔茨海默病（AD）的六种药物

阿尔茨海默病（AD）的复杂在于它既是一个从分子到神经环路的病因集合，也是一个症状集合，而非一种病因一种病症一种疾病^[1]。它是一种神经退行性疾病，经典的病因假说有四种：淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白假说、胆碱能假说以及兴奋性毒性假说。其中(β)淀粉样蛋白在大脑神经细胞外空间形成的斑块与细胞内tau蛋白神经原纤维缠结是AD的标志性病理特征^[1][2]。而胆碱能假说与兴奋性毒性假说则是从大脑神经元活动异常的角度来解释AD的认知受损症状，除淀粉样蛋白与tau蛋白外，导致AD相关的神经元活动异常的因素有表观遗传调节、炎症、代谢、神经发生、神经递质受体、氧化压力、蛋白质稳态、突触可塑性、血管病变、肠脑轴、载脂蛋白E、脂蛋白受体、细胞死亡、昼夜节律以及生长因子与激素等^[4]。

对大部分患者而言，AD的症状是记忆缺失性认知受损，但也有少部分AD患者的认知受损症状与记忆缺失无关。AD最常见的症状是短期记忆障碍，比如忘记刚刚发生的事件。此外，语言表达障碍、视觉性空间信息处理障碍（比如经常在原本熟悉场景迷路）以及执行功能受损(比如难以做计划来解决日常生活问题)也是常见的AD症状^[1]。

因此，用于AD治疗的药物可以分为两类：一是针对病因的，此类药物目前仅有2021年6月FDA新批的阿杜卡单抗(Aducanumab)，可以降低大脑内淀粉样蛋白斑块含量；二是针对症状的，目前可用的是五种，分别为多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏(Galantamine)、卡巴拉汀（rivastigmine）、美金刚（memantine）以及美金刚-多奈哌齐复合制剂（memantine and donepezil hydrochlorides）。下表大致介绍了这六种药物的适应症、机制与副作用^[2][3]。此外，值得一提的是甘露特钠胶囊(GV-971)，GV-971于2019年获国家药品监督管理局有条件批准上市，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，但遗憾的是于今年五月份提前终止了临床实验，因此目前没有最终疗效展示。

31种AD临床III期在研药物

现有针对AD的在研发药物（处于临床实验阶段）有143种，其中处于临床II/III期有113种^[4]。此文主要简单介绍其中31种处于III期的在研发药物。68%（21种）的AD III期药物是针对疾病病因以期治愈AD的，分别是针对淀粉样蛋白的6种、突触可塑性/神经保护的4种、代谢/生物能的3种、氧化压力的3种，以及针对tau蛋白、蛋白质稳态/蛋白质病变、炎症/免疫、血管病变和肠脑轴各1种。剩余10种（32%）分别指向神经精神症状（5种）与认知增强（5种）。

阿尔茨海默病：何以解忧，唯有新药

ADIII期在研药物机制分类（图片来源：参考文献4）

针对淀粉样蛋白的6种在研发药物分别是阿杜卡单抗(Aducanumab)、多那麦(Donanemab)、甘特鲁单抗(Gantenerumab)、莱卡尼单抗(Lecanemab)、索拉尼单抗(Solanezumab) 以及缬草酸(Valiltramiprosate)。基于两项正在进行的临床III期实验，Biogen公司研发的阿杜卡单抗已于2021年6月7号得到FDA的加速批准（accelerated approval）。目前的实验结果表明静脉注射用阿杜卡单抗能有效降低大脑中淀粉样蛋白斑块含量，降低程度在两项实验中分别为59%与71%。这是第一个被批准上市的可有效针对AD病因的药物，虽然伴随着较强烈的争议，这仍是患者在迫切需要情景下有希望得到治愈的有效选项。目前的争议主要集中在数据集不完善以及降低淀粉样蛋白斑块含量不一定能导向认知功能病程的减缓^[5]。除去这单独的六种药物，甘特鲁单抗与索拉尼单抗的复合制剂以及多那麦与阿杜卡单抗的复合制剂也都有临床III期实验在进行。

针对突触可塑性/神经保护的4种在研发药物分别为低剂量左乙拉西坦（levetiracetam）、阿扎金司他（Atuzaginstat）、布拉卡美新（Blarcamesine）和西莫非拉姆（Simufilam）。值得一提的是左乙拉西坦为旧药新用，目前主要用于治疗癫痫。

针对代谢/生物能的3种在研发药物分别是二甲双胍（Metformin）、索马鲁肽（Semaglutide）与三卡普利（Tricaprilin）。其中二甲双胍与索马鲁肽均为糖尿病常用药。

针对氧化压力的3种在研发药物分别是肼屈嗪（Hydralazine）、乙基二十碳五烯（Icosapent ethyl）与欧米加3（Omega-3）。肼屈嗪因其舒张血管的功能常用于高血压的治疗，乙基二十碳五烯则常配合饮食疗法来控制血管内甘油三酯含量，而欧米加3是常见于食物内的营养物质。

针对疾病病因的其他5种临床III期在研发药物分别是TRx0237、NE3107、尼罗替尼（Nilotinib BE）、GV-971和氯沙坦及氨氯地平及阿托伐他汀复合制剂+锻炼（Losartan & Amlodipine & Atorvastatin + exercise）

剩余10种AD临床III期药物则是基于改善神经精神症状（5种）与增强认知功能（5种）。它们与AD病因没有必然联系，其中9种药物均作用于神经递质受体，包括Sigma-1 受体激动剂、NMDA 受体拮抗剂、多巴胺D2 受体部分激动剂、血清素再摄取抑制剂、合成大麻素、乙酰胆碱酯酶抑制剂、Alpha-2 肾上腺素能激动剂、腺苷拮抗剂以及非选择性磷酸二酯酶抑制剂。

总之，现有6种药物用于治疗AD，包括五种已在临床得到广泛应用的经典药物，即多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏(Galantamine)、卡巴拉汀（rivastigmine）、美金刚（memantine）以及美金刚-多奈哌齐复合制剂；FDA新批的阿杜卡单抗(Aducanumab)在带来新的市场刺激的同时，也引发较为强烈的争议以及对后续治疗效果的关注。此外，现有的31种临床III期在研药物，82种临床II期和31种临床I期药物均展示着AD治疗领域的持续迭代与竞争。

参考资料

[1] Nat Rev Dis Primers . 2021 May 13;7(1):33. doi: 10.1038/s41572-021-00269-y. Alzheimer disease David S Knopman, Helene Amieva, Ronald C Petersen, Gäel Chételat, David M Holtzman, Bradley T Hyman, Ralph A Nixon, David T Jones

[2] Dela J Public Health . 2021 Sep 27;7(4):74-85. doi: 10.32481/djph.2021.09.009. eCollection 2021 Sep. Diagnosis and Treatment of Alzheimer’s Disease:: An Update Emily Bomasang-Layno, Rachel Bronsther

[3] How Is Alzheimer’s Disease Treated? https://www.nia.nih.gov/health/how-alzheimers-disease-treated

[4] Alzheimers Dement (N Y). 2022; 8(1): e12295. Published online 2022 May 4. doi: 10.1002/trc2.12295 Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2022 Jeffrey Cummings, Garam Lee, Pouyan Nahed, Mina Esmail Zadeh Nojoo Kambar, Kate Zhong, Jorge Fonseca, and Kazem Taghva

[5] Nature . 2021 Jun;594(7863):309-310. doi: 10.1038/d41586-021-01546-2. Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community Asher Mullard