5款上市，100款PSMA药物在研；诺华、安进...

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5款上市，100款PSMA药物在研；诺华、安进...

活动预告…………….

北京时间3月30日深夜，FDA召开了关于Amylyx的重磅ALS药物AMX0035的外部专家咨询委员会会议，这场会议对于如何理解FDA关于「药物开发和审评决定的考量」有很大的意义，尤其是对于中国从事罕见病药物研发的企业，更有参考价值。

由于直播时间在深夜，有很多“同药”没能完整观看，现应广大朋友们的要求，药时代进行直播回放。

（完整的会议录像，将在近期发布于药时代公众号上。关注药时代，获取最新消息）

近日，FDA批准诺华的177Lu-PSMA-617的上市申请，用于治疗PSMA阳性、经治疗进展的去势抵抗切列腺癌，商品名为Pluvicto。近年来，一批企业投身PSMA药物的研发，但部分药物临床进展并不顺利，研发依旧如履薄冰。177Lu-PSMA-617作为靶向PSMA的放射配体疗法，成功上市有望提振这一靶点的研发信心。

复合年增长率达17.7%

靶向PSMA的抗癌药物涌现

前列腺癌始发于前列腺中的健康细胞发生变化并且失去控制，最终发展成为肿瘤，可能导致前列腺癌的风险因素包括BRCA1和BRCA2基因的突变、其他遗传变化（HPC1、HPC2、HPCX、CAPB）、家族史及饮食习惯。

去势抵抗前列腺癌（CRPC）是临床、放射学或生物化学上恶化的前列腺癌。对于前列腺癌患者而言，经局部治疗后复发或向远处扩散的前列腺癌患者通常对雄激素阻断治疗（ADT）有反应，然而，在接受了ADT治疗后，大多数患者病情会出现恶化并在接受ADT后的18到24个月内发展成为CRPC，绝大多数CRPC会发展成为mCRPC。

据弗若斯特沙利文的统计，中国CRPC患者总数由2014年的2.99万人按32.6%的复合年增长率增加至2018年的9.25万人，并从2018年起按17.7%的复合增长率增长至2023年的20.9万人，并从2023年起按12.6%的复合年增长率增长至2029年的37.76万人。

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图：2014-2028年中国mCRPC患者总数

数据来源：弗若斯特沙利文

目前，mCRPC的一线治疗主要采用多西他赛、恩扎卢胺和阿比特龙。但是，无论是阿比特龙或恩扎卢胺，接受一段时间的用药后均会出现耐药，通常为18-20个月。对于耐药的患者，二线治疗尤为关键，目前，化疗是mCRPC二线治疗的首选，除此之外，靶向PSMA的抗癌药物正如雨后春笋般涌现，包括ADC、双抗、CAR-T等新型疗法。

PSMA 靶点简介及创新疗法

100款在研，5款已上市

前列腺特异性膜抗原（PSMA，Prostate Specific Membrane Antigen）是前列腺细胞一类特异性的肿瘤标志物。研究发现，PSMA在正常前列腺组织中低表达，但在大多数前列腺癌组织中高表达；此外，在前列腺癌进展为CRPC的过程中，许多前列腺癌细胞可能丢失前列腺特异性抗原（PSA），但PSMA仍然得以保留，因此PSMA是一种很有潜力的前列腺癌靶标。但PSMA在前列腺癌中的生物学功能尚未完全研究清楚，有研究表明它能通过释放谷氨酸作为信使分子激活细胞的PI3K-Akt信号通路，参与前列腺癌细胞增殖、迁移和存活的调控。

据不完全统计，目前，针对PSMA的研究药物近100款，其中获批上市的共5款。但其中四款均为PSMA靶向PET成像药物，用于指示机体内存在的PSMA阳性前列腺癌病灶。诺华的177Lu-PSMA-617是首款将靶向PSMA和治疗性放射性同位素结合的精准癌症疗法，可显著降低患者死亡风险。其它靶向PSMA的创新疗法包括放射性配体疗法（RLT）、ADC、双抗、CAR-T等。

（1）RLT/RDC药物：诺华的177Lu-PSMA-617是一种靶向PSMA的放射配体疗法，通过PSMA的小分子靶向药PSMA-617与放射性同位素镥177偶联。177Lu-PSMA-617通过PSMA分子定位前列腺癌细胞群，在不殃及周边细胞的情况下，把放射源传递到前列腺癌细胞，进行精准辐射。

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图：177Lu-PSMA-617结构

数据来源：诺华

2021年ASCO，诺华公布了177Lu-PSMA-617的Ⅲ期临床研究数据。自2018年7月至2019年10月，试验入组831名先前接受过雄激素受体抑制剂和紫杉烷化疗的患者，以2：1的比例纳入177Lu-PSMA-617+SOC组（n=551）和SOC组（n=280）。结果显示，试验组的PFS和OS显著提升，试验组和对照组PFS为8.7 vs 3.4m，OS为15.3 vs11.3m，ORR为29.8% vs 1.7%，DCR为89% vs66.7%。不良事件方面，试验组的不良事件发生率略高于对照组，严重不良事件风险率为52.7% vs38.0%。总的来说，从OS的角度，177Lu-PSMA-617数据不算特别亮眼，但考虑到mCRPC目前缺乏更好的治疗手段，177Lu-PSMA-617填补了mCRPC晚期治疗的空白。

图：177Lu-PSMA-617 Ⅲ期OS数据

数据来源：诺华

（2）ADC药物：ARX517是Ambrx研发的一款靶向PSMA的抗体偶联药物，由一个全人源的抗PSMA单抗和两个微管蛋白抑制剂AS269构成。AS269全称Amberstatin269，为Ambrx专有的、强效的微管蛋白抑制剂，可与抗体里的合成氨基酸形成高度稳定的共价键。在临床前试验中，ARX517在恩扎卢胺敏感性和耐药性前列腺癌模型中展现出活性。2021年8月，Ambrx宣布ARX517完成Ⅰ期临床首例患者给药。

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图：ARX517产品亮点

数据来源：Ambrx

（3）双抗药物：AMG160（acapatamab）是安进/百济神州研发的一款CD3×PSMA双抗，用于治疗成人转移性去势抵抗前列腺癌，目前处于临床Ⅰ期。AMG160通过与肿瘤细胞上的 PSMA 和 T 细胞上的 CD3 结合，使 T 细胞定向杀伤PSMA高表达的肿瘤细胞。AMG160基于安进的HLE-BiTE平台研发，与BiTE不同，HLE-BiTE平台通过引入Fc区域延长了药物的半衰期。

在2020 ESMO上，安进公布了AMG160的Ⅰ期临床数据，确认的PSA缓解率达27.6%，SD达53.3%，证实了AMG160对mCRPC具有初步疗效。但AMG160的免疫原性存在一定问题，20%患者的ADA水平出现影响药物暴露水平。2021年7月，安进收购了Teneobio，Teneobio旗下的TNB-585亦是一款CD3×PSMA双抗，通过强强联合，安进有望在CD3×PSMA双抗赛道上更进一步。

HPN424是由Harpoon Therapeutics研发的一款三特异性抗体，基于TriTac平台研发。HPN424除了靶向T细胞表面CD3和肿瘤细胞表面的PSMA外，包含一段人血清白蛋白以提升抗体半衰期。由于不含Fc区域，TriTac的分子量仅为单抗的1/3，对实体瘤具有潜在更强的穿透能力。2021年3月，Harpoon Therapeutics宣布放弃HPN424的研发，原因在于潜在ADA的问题，受这一消息影响，公司股价下跌27%。实际上，根据公司在2021ASCO公布的HPN424Ⅰ期数据，有限的缓解率（PR=6.67%）和较高的安全性风险在一定程度上已预兆了研发的失败。

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图：HPN424示意图

数据来源：Harpoon Therapeutics

（4）CAR-T疗法：P-PSMA-101是Poseida公司研发的一款靶向PSMA 的自体CAR-T疗法。该疗法利用了Poseida专有的非病毒piggyBac DNA修饰系统开发，该系统产生的候选产品具有高比例的干细胞样记忆T细胞（TSCM）。与其他CAR-T细胞相比，TSCM细胞具有自我更新能力，产品疗效有望更加持久、毒性更小。

2020年5月，P-PSMA-101启动了治疗mCRPC的Ⅰ期临床研究。7月，一例受试者死于肝功能衰竭，因此，试验被FDA叫停。Poseida公司解释该症状为巨噬细胞活化综合征（MAS），是由免疫系统的过度激活引起。11月，在Poseida更改了试验方案以提升患者依从性和药物安全性后，FDA解除了对该试验的临床限制。

2022年2月，在2022 ASCO GU上，Poseida公布了P-PSMA-101的Ⅰ期中期结果，在14名可评估、平均接受过七线治疗的患者中，71%的患者出现PSA水平明显下降，36%的患者PSA水平下降＞50%，1名患者肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解。安全性方面，2名患者出现三级或以上的CRS（14.2%），包括先前出现MAS的患者。总的来说，中期数据结果令人鼓舞，P-PSMA-101展现出了良好的疗效和安全性。

小结

目前，靶向PSMA的创新疗法包括放射性配体疗法（RLT）、ADC、双抗、CAR-T等。其中，诺华的177Lu-PSMA-617是首款将靶向PSMA和治疗性放射性同位素结合的精准癌症疗法，于3月22日获FDA批准上市。靶向PSMA的双抗疗法进展并不顺利，ADA是主要存在的问题。CAR-T疗法经历被FDA叫停后，目前披露的Ⅰ期中期数据令人鼓舞。ADC药物由全球ADC龙头企业Ambrx操刀，目前处于Ⅰ期早期。衷心祝愿靶向PSMA的创新疗法进展顺利，为晚期mCRPC患者提供新的治疗手段。

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