来自健康供者免疫系统的人T细胞的扫描电镜图,图片来自NIAID。
在2021年,科学家们在基因疗法和细胞疗法领域取得重大的进展,让我们一起看看这个领域在这一年里取得的重要进展。
01
细胞疗法新进展
1.揭示CAR-T细胞疗法的罕见副作用
2.探究T细胞衰竭的原因
人淋巴细胞的电子显微图,图片来自Dr. Triche/National Cancer Institute。
2021年11月,Brooke Prinzing等人确定了一种表观遗传程序如何驱动T细胞衰竭。通过评估不同实体瘤模型中靶向一系列肿瘤抗原的人类CAR-T细胞,他们发现确实敲除DNMT3A基因普遍保留了它们攻击癌细胞的能力,不论它们靶向哪种肿瘤类型或抗原。这突出了DNMT3A在控制人类CAR-T细胞功能方面的核心作用。这些发现为在未来开展早期阶段的临床测试奠定基础[4]。
3.提高CAR-T细胞的疗效
T细胞,图片来自CC0 Public Domain。
2021年8月,Lexus R. Johnson等人发现RN7SL1可以改善CAR-T细胞本身的功能。表达RN7SL1的CAR-T细胞有额外的优势,即持续时间更长,能更好地浸润肿瘤,更少地出现功能衰竭,并能保持更大的抗肿瘤功能[8]。与此同时,Yun Qu等人通过对CAR-T细胞进行基因改造,使之也释放出更多的腺苷脱氨酶(adenosine deaminase, ADA),肿瘤的免疫抑制微环境被打破。这有效地减少了T细胞衰竭,从而帮助这些细胞保持其杀癌能力[9]。
经过基因改造的Pmel-1 T细胞在高肿瘤负荷环境下增强过继性细胞治疗。图片来自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00781-2。
2021年3月,Yue Liu等人设计了一种合成T细胞受体(Synthetic T cell receptor)和一种抗原受体(Antigen Receptor),经过基因改造后表达这两种受体的T细胞(即STAR-T细胞)结合了CAR-T细胞的特征,但增加了内部的信号转导机制来模拟天然的T细胞。在多种小鼠模型中,相比于CAR-T细胞,STAR-T细胞能够更好地控制多种实体瘤类型而且没有出现功能衰竭[12]。
TCR、CAR和STAR受体的结构示意图,图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb5191。
2021年1月,Max Jan等人利用常用的抗癌药物来那度胺为CAR-T细胞构建出“ON”开关和“OFF”开关来调节这些细胞的活性。他们发现给予常用的抗癌药物来那度胺可控制携带“ON”开关的CAR-T细胞和携带“OFF”开关的CAR-T细胞的效应功能。在未来,人们有望通过这种新的可切换的细胞疗法治疗疾病,同时减少毒性副作用[14]。
02
细胞疗法新进展
1.基因疗法有望治疗一系列疾病
2021年11月,一项新的1/2期临床研究报告了一种治疗甲型血友病(hemophilia A,也称为VIII因子缺乏症)的新型基因疗法—注射SPK-8011(一种新型重组AAV载体,经改造后在宿主肝细胞中产生FVIII)—导致患上这种疾病的患者所缺乏的凝血因子在体内持续表达,从而减少了—在某些情形下完全消除了—痛苦的、可能危及生命的出血事件。这是首次证实甲型血友病患者在接受基因治疗后凝血因子VIII水平保持稳定[17]。
18例参与者输入SPK-8011后的凝血因子Ⅷ活性,图片来自NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2104205。
2021年7月,Xinzheng Guo等人通过使用CaMKII活性的抗体标记,发现每当视网膜神经节细胞暴露于毒素或视神经因挤压伤出现创伤时,CaMKII通路信号就会受到损害,这表明CaMKII活性和视网膜神经节细胞的生存之间存在关联。在寻找干预的方法时,他们发现用基因疗法激活CaMKII通路被证明对视网膜神经节细胞有保护作用。在遭受毒性刺激(对这些细胞造成快速损害)之前和遭受视神经挤压伤(造成较慢的损害)之后,对小鼠进行基因治疗,增加了CaMKII的活性,有力地保护了视网膜神经节细胞[19]。
2021年2月,Aneal Khan等人在一项单臂试验性先导研究(NCT02800070)中,对5名患有1型(经典)法布里病的成年男性患者采用了自体慢病毒介导的CD34+造血干/祖细胞的基因疗法,这些细胞经改造后可表达α-galA。结果显示,并无由实验药物引起的严重的不良事件(AE)。所有患者在一周内产生的α-galA均接近正常水平。该研究揭示了基因治疗可能是法布里病患者的一个有效的治疗选择,但需要更多的研究来验证[20]。
结节蛋白和cTuberin蛋白的示意图,图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abb1703。
2.新的递送平台
完全组装好的SEND保护囊从细胞中释放出来,经收集后可用于基因疗法,图片来自McGovern Institute。
3.利用基因编辑开展基因疗法
2021年1月,Luke W. Koblan等人利用一种基于腺相关病毒(AAV)的载体将编码用于碱基编辑的酶递送到患有早衰症的小鼠体内,接受治疗的小鼠就能避免这种疾病的发生。借助于这种技术,人们最终有望校正一系列人类遗传性疾病,包括儿童早衰症[25]。
twinPE介导CCR5的序列替换,图片来自Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-01133-w。
4.控制治疗基因表达水平
03
基因疗法和细胞疗法市场展望
在全球范围内,细胞疗法和基因疗法已经和正在不断改变人类治疗一系列疾病的方式。至2019年底,全球共推出27种以上的细胞疗法/基因疗法产品,将近1000家公司从事这方面的研发和商业化,全球细胞疗法/基因疗法有望在2021年达到200亿美元。
根据Evaluate Pharma预测, 细胞疗法、基因疗法以及核酸疗法的全球市场规模从2017年的10亿美元,将增长到2024年的440亿美元,复合年增长率高达65%。有了这样的市场价值预估,在过去的几年中,基因治疗和已经成为并且将继续成为最受关注的制药领域之一[28]。
随着基因治疗发展,基因治疗产品采用的载体安全性和有效性逐渐提升,截至2019年底,全球上市基因治疗产品已达20余种。美国FDA批准上市的基因治疗产品有:Vitravene、Macugen、Rexin-G、Kynamro、Imlygic、Exondys51、Spinraza、Defibrotide、Luxturna、Patisiran、Zolgensma、Kymriah和Yescarta;欧盟批准上市的基因治疗产品有Vitravene、Glybera、Spinraza、Defibrotide、Luxturna、Patisiran、Strimvelis和Zalmoxis;中国批准上市的基因治疗产品有Gendicine和Oncorine;俄罗斯批准上市的基因治疗产品有Neovasculgen;韩国批准上市的基因治疗产品有Invossa[29]。
在未来,随着在分子生物学、基因、蛋白和组学等不同领域取得的新突破,科学家们将会开发越来越多的细胞治疗产品和基因治疗产品来治疗HIV感染、癌症、血液系统疾病、神经系统疾病和遗传疾病等一系列疾病。(生物谷 Bioon.com)
2. Charly R. Good et al. An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.11.016.
3.Caitlin C. Zebley et al. CD19-CAR T cells undergo exhaustion DNA methylation programming in patients with acute lymphoblastic leukemia. Cell Reports, 202, doi:10.1016/j.celrep.2021.110079.
4.Brooke Prinzing et al. Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh0272.
5. Mark Yarmarkovich et al. Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04061-6.
6. Edikan A. Ogunnaike et al. Fibrin gel enhances the antitumor effects of chimeric antigen receptor T cells in glioblastoma. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abg5841.
7. Koichi Hirabayashi et al. Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00244-2.
8. Lexus R. Johnson et al. The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.004.
9. Yun Qu et al. Adenosine Deaminase 1 Overexpression Enhances the Antitumor Efficacy of Chimeric Antigen Receptor-Engineered T Cells. Human Gene Therapy, 2021, doi:10.1089/hum.2021.050.
10. Ian C. Miller et al. Enhanced intratumoural activity of CAR T cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control. Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00781-2.
11. Yiqian Wu et al. Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound. Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00779-w.
12. Yue Liu et al. Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb5191.
13. Rogelio A. Hernandez-Lopez et al. T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold. Science, 2021, doi:10.1126/science.abc1855.
14. Max Jan et al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb6295.
15. Sunita Goyal et al. Acute Myeloid Leukemia Case after Gene Therapy for Sickle Cell Disease. New England Journal of Medicine, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2109167.
16.Julie Kanter et al. Biologic and Clinical Efficacy of LentiGlobin for Sickle Cell Disease. New England Journal of Medicine, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2117175.
17. Lindsey A. George et al. Multiyear Factor VIII Expression After AAV Gene Transfer for Hemophilia A. NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2104205.
18. Patricia González-Rodríguez et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04059-0.
19. Xinzheng Guo et al. Xinzheng Guo et al. Preservation of vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.06.031.
20. Aneal Khan et al. Lentivirus-mediated gene therapy for Fabry disease. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-21371-5.
21. Pike-See Cheah et al. Gene therapy for tuberous sclerosis complex type 2 in a mouse model by delivery of AAV9 encoding a condensed form of tuberin. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abb1703.
22. Mohammadsharif Tabebordbar et al. Directed evolution of a family of AAV capsid variants enabling potent muscle-directed gene delivery across species. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.028.
23. Michael Segel et al. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery. Science, 2021, doi:10.1126/science.abg6155.
24. F. Chemello et al. Precise correction of Duchenne muscular dystrophy exon deletion mutations by base and prime editing. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abg4910.
25. Luke W. Koblan et al. In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03086-7.
26. Andrew V. Anzalone et al. Programmable deletion, replacement, integration and inversion of large DNA sequences with twin prime editing. Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-01133-w.
27. Alex Mas Monteys et al. Regulated control of gene therapies by drug-induced splicing. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03770-2.
28.Next-generation therapeutics: cell and gene therapy gathers pace
https://www.nature.com/articles/d43747-020-00715-y
29.Gene Therapy Arrives
https://www.nature.com/articles/d41586-019-03716-9
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