今年诺奖奖励的既有助于了解我们本身,它还是一个好的药物靶点

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撰文 | 常春藤


今年诺奖奖励的既有助于了解我们本身,它还是一个好的药物靶点

图片来自breakthroughprize.org

导读 

2019年11月3日傍晚,大卫·朱利叶斯(David Julius)出现在美国科学突破奖颁奖典礼现场。当天明星云集,科学巨匠悉数走过拥挤的红毯。 


不过,朱利叶斯仍旧非常耀眼,不时被媒体拉过来问问题,尽管当时热得不行,他头上冒出豆大的汗珠,但仍一一耐心回答每一问题。 


只是谁也没有想到,仅仅2年后,朱利叶斯就将另一个更为重要的奖项——诺贝尔生理或医学奖收入囊中。





大卫·朱利叶斯的个人经历短视频

 
01
从科学突破奖到诺贝尔奖,中间只隔2年时间

 

2019年11月3日傍晚,美国硅谷埃姆斯(NASA Ames Center)中心凉意阵阵,现场穿着黑色大衣、身材魁梧的安保人员随处可见,头顶上私人飞机轰隆的声音不绝于耳。


不久,扎克伯格、谷歌CEO等硅谷知名大佬出现在红毯上,不过当天他们不是这里的主角,主角是一群在各自领域做出卓有成绩的科学家。

 

在长达超过50米的红毯上,有数十位媒体记者,来自中国的有4家,当时笔者也有幸在现场,参与了这场典礼,见到了朱利叶斯。


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图为朱利叶斯在红毯上接受媒体的采访,尽管外面凉飕飕的,但是里面人多很热。
 

当天,朱利叶斯一遍遍地向媒体记者们讲述TRPV1以及他的作用机理,每挪一步就会有人递上话筒提出几个看起来“愚蠢的问题”,以至于他后来有些汗流浃背,脸颊两侧全都是汗。

 

不过,正是对这些最为基本问题的探究,朱利叶斯才开拓了一个新的研究领域,从而也让我们对人体如何感知疼痛等基本问题有了科学的认识。

 

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10月4日,朱利叶斯获得了所有科研工作者梦寐以求的科学桂冠——诺贝尔奖。

“大卫今天得奖了!实至名归……我和大卫合作近十年,我们一起解了不少TRP通道的结构。与大卫的合作对我影响很大,让我对蛋白结构的理解提到了一个新的高度。” 10月4日,加利福尼亚大学旧金山分校华人教授程亦凡在朋友圈写道。
 
2013年,程亦凡与朱利叶斯合作,成功解析近原子分辨率膜蛋白TRPV1结构,成为冷冻电镜领域的重大突破。“TRPV1结构的解析对结构生物学的影响也很大,可以说是开始了结构生物学的一个新的时代!”程亦凡表示。
 
事实上,TRPV1这项科学发现,不仅揭示了人体对痛觉感受的分子机制,也有很多有关镇痛、抗癌等方面的药物开发,也可基于这一靶点。

02
朱利叶斯从小就是一位天赋异禀的学霸

 

1955年,朱利叶斯出生于纽约布鲁克林地区的布莱顿海滩,这是一个俄罗斯移民社区。


他的父亲是一名工程师,母亲则为一名小学教师。而他的祖父母则来自沙皇俄国,由于当时俄罗斯出现了反犹主义,他们逃离到了美国。


朱利叶斯表示,他的邻居也都是像他们境遇类似的人,“我的邻居像我祖父母那样都是东欧移民,他们为了追求更好的生活,逃离了沙皇俄国和反犹主义”。

 

朱利叶斯从小就是一个学霸,曾在纽约著名高中史岱文森(Stuyvesant High School)学习,但后来因厌倦这里的考试和竞争,选择了一家离家近的高中。

 

高中时期的朱利叶斯,并没有对生物产生兴趣,他的目标是成为一名医生。但是高中毕业后,他来到了顶尖学府MIT,在这里了遇到了分子生物学家亚历山大·里奇(Alexander Rich),改变了自己未来的人生规划,他转而对生物,尤其是神经生物学感兴趣。

 

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朱利叶斯的两位导师Randy W. Schekman和Richard Axel,都是诺奖获得者
 
1977年,朱利叶斯从MIT毕业,获得学士学位。7年后,他从加州大学伯克利分校获得博士学位,导师为Jeremy Thorner 和谢克曼。1989年,他师从诺奖得主、哥伦比亚大学教授Richard Axel。
 
从伯克利分校到哥伦比亚大学,朱利叶斯对裸盖菇和麦角酸酰二乙氨(一种强效致幻药)如何发挥作用感兴趣,这也促使他广泛地研究自然界的物质如何与人类受体相互作用,为日后利用辣椒素,发现其受体蛋白TRPV1这一靶点埋下了伏笔。
 
1989年,朱利叶斯开始在加州大学旧金山分校建立自己的实验室。1997年,他克隆出辣椒素的受体,并将其命名为TRPV1分子。
 
事实上,TRPV1只是TRP蛋白家族里面的一员,该蛋白令人体对疼痛做出应激反应,从而保护自己,如果敲除动物的TRPV1蛋白,实验结果显示,它们将会失去对热或者辣椒素的感知,这就会导致一个结果,由于肌体对热刺激带来的危害迟钝,可能会更爱冒风险,伤亡的概率也会大大地增加。
 
此后,朱利叶斯的实验室还率先克隆出TRPM8 和TRPA1,其中TRPM8主要感受薄荷醇以及冷刺激,而TRPA1则对芥子油敏感。

由此,朱利叶斯和其他从事相关工作的学者开辟了一个新的领域:基于TRP离子通道,研究肌体感受温度以及其他化学物质。
 
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至于朱利叶斯如何找到TRPV1这个靶点?有资料显示,当时科研人员知道辣并不是一种味觉,而是一种疼痛反应,但没有人知道人体是如何产生这种生理反应。于是朱利叶斯构建了一个含有百万个DNA片段的基因库,通过大规模地筛选,最终确认了一个能编码与辣椒素反应的蛋白质的DNA片段。该片段可编码后来被称为TRPV1。辣椒素与TRPV1蛋白结合,让人产生烧灼感的疼痛。
 
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程亦凡与朱利叶斯合影
 
除了在疼痛领域做出开创性贡献,朱利叶斯还与加利福尼亚大学旧金山分校程亦凡在冷冻电镜领域做出卓越的贡献。
 
2013年底,二人合作,首次利用冷冻电镜技术解析近原子分辨率膜蛋白TRPV1结构。该研究一经发表,就引起学术界巨大的轰动,因为这项研究开启了结构生物学走向一个新的领域,它是冷冻电镜领域一个里程碑式的研究。
03
从辣椒素到止疼药,原创科学到底有多重要?


如今,朱利叶斯的兴趣已经从人类感知外界的分子机制,发展到对蛇等动物的感知系统。

 

不过,更引起他的兴趣是,自然界中的天然物质。他表示,“我们知道有很多药物来自自然界,以止疼药为例,阿司匹林来自柳树皮,吗啡来自罂粟,所以对自然界的探索,对我们寻找到治病救人的良药非常重要”。

 

至于未来,是否来会寻找新的止疼药,朱利叶斯表示,“我们发现了疼痛的靶点,其他人也发现了新的靶点,这让我们利用这些新的靶点,从而用非阿片类药物机制来处理疼痛”。

 

而在美国,吗啡滥用已成为危害公共健康的一个重要话题。止痛药一方面可以减轻因癌症等其他疾病引起的疼痛,但另一方面它很容易成瘾。


美国使用了全球80%的吗啡,平均每天因过量服用阿片死亡的人数达100多人,截止目前有数万人死于止痛药滥用,这显示开发新型高效的非依赖性的缓解疼痛药物非常重要。

 

实际上,慢性痛也是一个常见病,估计影响到全球20%的人口,占到门诊量的15-20%。(在我国,也是一个严重的医疗问题,因为人口基数大,老龄化加剧)


在10-17岁的儿童中,大约有5%的人出现胃灼热和上腹部疼痛,研究显示,通过对神经干预以及对TRPV1蛋白表达的控制,从而可以干预这类疾病。

 

除了疼痛,细胞表面的离子通道TRPV1还可调控免疫应答,有望成为治疗炎症以及肿瘤的方式之一,TRPV1可以被热、离子以及促炎症细胞因子激活,从而会导致疼痛以及炎症。因此,基于TRPV1这一靶点,也可以用来开发这类药物。

 

事实上,TRPV1 通道不仅能在许多细胞活动中调控钙离子通道,同时也会参与到细胞与细胞之间的信息的传递,影响细胞的行为。最近还有研究发现,通过辣椒素激活TRPV1,还与抗癌效应有关。

 

因此,TRPV1靶点同炎症、癌症以及免疫密切相关,可为这些疾病的治疗提供一个新的治疗手段。

 

朱利叶斯所在的加州大学旧金山分校医学院主任Talmadge E. King Jr表示,“在加州大学旧金山分校,我们照顾病人的能力是基于强大的科学基础,以及像朱利叶斯这样献身于探索的研究人员。他的研究为药物开发开辟了新的途径。”


 

此次诺奖颁发给朱利叶斯和阿当·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian),奖励他们在温度和触觉感受器领域的贡献,给我们带来一个深刻的启示:原创的科学不仅有助于了解我们自己,同时还有望成为一个新的治病救人的良药。


从TRPV1的发现,到肿瘤免疫、基因编辑,无不印证这一观点。

 

参考资料 

1.https://mp.weixin.qq.com/s/_KQFB725OtuBHxnj529ciw

2.https://digital.sciencehistory.org/works/1fdda3i

3.https://breakthroughprize.org/Laureates/2/L3868

4.https://en.wikipedia.org/wiki/David_Julius


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