药时代报告｜陈力博士解读中国创新药的漫漫征途

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药时代编者按

众所周知，医药产业是一个受政策影响比较大的行业。在过去40年中，大到举国改革开放、小到某个部委的调整都影响着中国医药产业的发展。在近几年密集的医药政策出台的推动之下，许多新的创新药企业如雨后春笋般涌现出来。

新药的研发需要遵循什么规律？新药的立项需要以什么为核心？未来有什么新的趋势和机遇？

这些都成为许多创新药企业需要思考和面对的问题。

2021年11月10日至12日，药时代主办的第二届中国新药CMC高峰论坛在张江成功举办。~60多位行业领袖和专家、~700位专业人士出席，现场气氛热烈！华领医药董事长、创始人、大会主席陈力博士，深入全面地解读了中国新药创新的漫漫征途。他向大家讲述了化学在新药研发领域的主导作用，分享了他对中国创新药企业未来发展的预见。最后，通过华领医药研发多格列艾汀的过程，向大家展示了即将到来的糖尿病稳态调节的新时代！

下面请大家一起再次欣赏陈力博士的专业解读和精彩分享！

药时代报告｜陈力博士解读中国创新药的漫漫征途

在中国医药发展历史上，我们经历了不同的发展阶段。改革开放之前，中国的医药和医疗不分家，都是由卫生部制定计划。真正的医药分家是改革开放之后的事情。

中国生物医药作为一个产业虽然只有40年的时间，但是，我们已进入一个创新药的新时代。与之前国家计划经济做法不一样，现在更多的是企业自主的商业行为。这个商业行为促生、推动了我们国家对医药监管体系的大变革。在此基础上，产生了以跨国公司、国内大药厂为主导的研发与创新。罗氏与恒瑞就是早期的代表。

中国新药研发的20年

CMC里面第一个词是Chemistry，为什么Chemistry在医药研发过程中一直处于先行地位？因为Chemistry也在演绎。化学的理论基础和理论研究促生了很多交叉学科，帮助我们了解蛋白质的生物学功能、疾病状态下的各种变化，同时，也缔造了一批新兴的企业家。

在这个过程当中，生物和药理知识得到了累积。在2000到2005年期间，逐渐形成了药物研发、药物评价的体系。我也很有幸，从2000年开始探索，在2004年参与罗氏中国研发中心的建设。

之后，我们加大了对药品自身性质的研究，这些研究是药物研发体系的一部分。国家从八十年代开始，在监管环境中提出了GMP的概念。并由GMP概念逐渐推广到GLP、GCP等监管体系。这种监管体系，是伴随着跨国公司研发中心进入中国逐步形成。

在2005到2010年期间，先进的、国际化的创新药开发产业理念被带进了中国，并且迅速得到推广。在这个过程中，CRO公司是一个重大的推动力。药明康德、泰格医药这些CRO公司把国际的ICH标准规范、操作流程引进到中国。罗氏研发中心和华领医药很早就运用这些标准和规范来推动产品的开发。

在现在的发展过程中，最关键的是2010年往后，标志着中国医药产业发展的重大转折。从2010年开始，资本开始注入生物技术公司，科技和资本开始形成有效的结合。到2015年，中国出现了大量的生物医药风险投资机构。到现在，做投资的朋友可能比我们Biotech CEO要多，这对于药物研发来说是至关重要的。科学技术的创新需要资本的推动，资本也影响了生物技术、医药产业发展方向和定位。因为很多Biotech公司董事会上坐的全是决定发展方向的投资人。这种大环境，给我们提供了足够的资金。

创新药的标准

现在最火的是什么行业？CRO！因为现在有1000多家生物技术公司，它们都需要做I期、II期、III期临床研究。CMC作为“粮草官”要先把前面的事搞定，要把原料药、制剂和工艺先搞定。

仿制药一致性评价10年前是个大问题，现在已经不是问题了。对于国外有的单抗，我们也可以重新找一个epitope，做一个不同的表达。现在我们做新药，Biosimilar都做的不多了。我们现在开始关心要做什么创新药。

我们已经了解了药物研发的整个流程。Biotech的CEO接下来需要思考什么问题呢？需要思考的是临床POC（Proof of Concept）问题。用PD-1解决肿瘤逃逸问题，这是一个concept。找一个单抗阻断PD-1，这个不是concept，而是技术。

Concept是指在临床上解决疾病的科学原理。那么有哪些病还需要用新的科学原理呢？例如，在肿瘤领域让肿瘤患者可以“带瘤生存”，在慢病领域让疾病可以缓解。

希望和大家分享一下华领医药走过的路程，以及在研究首创新药过程中的一些体会。

我们经常听说First in class、Me-too、Me-Better，这都是什么意思？我也说不好，不同的企业有不同的理解。

美国药监局代理局长、美国药监局CDE主任Janet说过一段话：不是所有的药都是创新药，在批的新药里面，只有那些把临床治疗的标准提高到一个新的台阶的，或者是改变临床治疗标准的这类产品，CDER才会把它叫为创新药Novel new drug。

我们“创新药”的概念用得很普遍。国家药监局在2016年重新定义，一类是指全球新的化合物结构，二类是改良性新药，三类是仿制国外的，四类是仿制国内的，进口药归为第五类。

这里第一次提出以化学结构、分子结构的新颖性作为新药的标准，开始与世界标准同步，但是我们对创新药的理解依然有差别。创新药某种意义上来讲是为改变现在治疗手段和标准，解决临床尚未解决的需求而研发出来的一类新的产品。这类产品每年并不多。

CDE最近提出要以临床为目的、以患者需求为中心开发新药。其实，开发药品本来就是以患者需求为中心。

在做First in class的时候，没有说只能一家做，其他人不能做。过去批的药，第一个上市之后批了3、4个，那个叫Add-on to class。Add-on to class和First in class药物，在开发时的逻辑思路和临床应用都一样，但区别是Add-on to class晚了半年、一年或两年。这个过程中，如果出现了优于同类的或者First in class的产品，我们把它称为Advanced in class，中国的叫改良新药。

在中国，一类新药为“全球新”，要做到“创要新”。二类新药为改良新药，要做到“改要优”，一般具有新的临床适应症、新的临床优势。我们的仿制药要做到“仿要同”，仿制药需要和原研做得一样。这九个字是2009年由国家药监局、CDE的主要领导、多位企业家一起开会总结出来的。

稳态调节的新时代

地球上有阳光、空气和取之不尽、用之不竭的能量来源——葡萄糖。我们大脑一天用120g葡萄糖，占人体摄取葡萄糖总量的60%~70%。做化学的都知道葡萄糖+氧气+ADP生成二氧化碳+水+ATP，ATP是重要的能量来源。人类在地球上生活，离不开空气，离不开葡萄糖。只是因为摄取得太容易了，所以我们没有把它当成重大的事情来关心，直到血糖开始波动，得了糖尿病了才开始关注。现在全球有5.37亿糖尿病患者，5亿多的糖尿病前期患者。这些都是由于血糖波动不稳定造成的。血糖的变化除了对微循环造成影响外，对心脑血管和神经系统都会造成损伤。这些器官的损伤是今后老年社会所必须面对的问题。

从胰岛素发现至今已经100年，糖尿病致死率已明显下降。我们现在有九类药物可以使用，已经将糖尿病变成了一个慢病。但是，目前胰岛素、GLP-1类药物和“神药”二甲双胍，都没有办法逆转糖尿病，没有办法阻止糖尿病的不断进展，直到我们开始把目光放在新的糖尿病管理理念上。

我们发现，人体的血糖控制是遵循稳态调控的逻辑。稳态调控的核心是传感器——葡萄糖激酶。针对基因、蛋白表达的情况，糖尿病发生、发展等11个元素，通过系统研究，发现葡萄糖激酶在中间起到非常最重要的作用。糖尿病致病的核心原因是胰岛功能的丧失、退变，胰岛素分泌能力的下降。因为传感系统的失灵，在血糖升高的时候胰岛素不能及时分泌。

解决葡萄糖激酶传感器的问题，就能解决糖尿病的根源。华领医药在早期的临床研究中，提出了“修复传感，重塑稳态，从源头上治疗糖尿病”的概念。这个概念是需要在临床上去验证的概念，不是说开发一个葡萄糖激酶激活剂来降糖就能达到的。

最近有5个临床中心的医生，对经过葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀治疗一年的血糖达标的部分患者，进行一年不吃药的跟踪，看看他们的血糖情况、糖尿病缓解（remission）的情况，缓解率为65%。换句话说，这批病人经过多格列艾汀的治疗之后，他们出现了缓解，即使不吃药，血糖也能控制好了。这是一个重大的进步，历史上还没有一个口服药可以做到这一点，胰岛素+二甲双胍没有做到，GLP-1抑制剂+二甲双胍也没有做到。

葡萄糖激酶的一个功能是调节胰岛素的首相分泌，解决了胰岛素应对葡萄糖的变化时分泌时间的问题。

血糖稳态是非常奇妙的概念。里面的核心信息是葡萄糖激酶通过调节激素，联合肝脏等控糖器官协同把血糖控制在4到6之间的稳态环境。

在这个过程中，“葡萄糖激酶之父”Franz Matschinsky直接参与了系列科学研究。例如，使用糖尿病患者的胰岛进行了基础临床研究，也参与动物和临床上的一系列基础研究，这些工作都发表在相应的刊物上。

华领医药的III期临床结果显示，不管是对于初发病人，还是二甲双胍治疗失效的病人，使用多格列艾汀治疗，都有较好的治疗效果和持续性。同时，在联合西格列汀（DPP-4抑制剂）、恩格列净（SGLT-2类药物）后，药效明显提升，实现进一步有效控糖。

同时，这个药物实现了葡萄糖激酶直接参与GLP-1分泌和GLP-1调节，并有可能带来其他获益，例如在脑部通过中枢调节带来GLP-1相关获益。

这个药物的PK性质非常好，具有非常好的临床药理学特征。同时，这个药物不经过肾脏排泄，对于大量有肾功能缺损的糖尿病人是个福音。因为不需要调整剂量，这款药物就可以实现对血糖的控制。

多格列艾汀通过修复传感，重塑稳态，从源头上治疗糖尿病。通过动物试验、临床试验验证了这个药物可以作为系统治疗糖尿病的基石，控制糖尿病的进展，达到remission，同时避免并发症的发生。这不仅为患者带来受益，也让社会获益。如果糖尿病控制在血糖稳态阶段，并发症的发生率就会降低，并发症带来的医疗和社会相关问题也会得到有效解决。

如果稳态调节的概念延伸到其他领域，如免疫和神经领域，就可以找到老年社会健康管理的有效措施。葡萄糖激酶不是一个新靶点，Franz Matschinsky在1968年就发现它对血糖调控发挥着关键作用。罗氏的科学家，在2003年就发布了第一代葡萄糖激酶激活剂。

华领医药有幸能和Franz Matschinsky联手打造多格列艾汀，并于2018年在《柳叶刀》发表了POC概念的文章。Franz Matschinsky非常兴奋地说，You are the last warrior in the GKA area。因为在许多药厂研究这个产品的时候，单一追求如何让糖降得更多，进而破坏了葡萄糖激酶，从而导致临床上出现了大量的低血糖事件。

这些都是Franz Matschinsky获得Rolf Luft奖的一个重要基础。Rolf Luft奖相当于内分泌界的诺奖。他获奖的原因是发现葡萄糖传感器，促进了人体血糖稳态的调节，更重要的是他推动了葡萄糖激酶激活剂的研发。

从多格列艾汀的开发中，我们看到人体血糖调控体系中最核心的是稳态调控关键蛋白——葡萄糖激酶，了解葡萄糖激酶有助于了解复杂的生理过程。在中国的临床专家和科学家的共同努力下，多格列艾汀实现全球首个葡萄糖激酶激活剂的NDA申报，也希望它能成为全球首创的糖尿病新药。

2019年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了Oxygen Sensor，2020年的Rolf Luft奖留给了Glucose Sensor，Pressure Sensor也斩获了今年的诺贝尔生理学或医学奖。我们可能已经进入了一个由稳态调控为核心的，对人体的生理、病理系统研究的新时代。

在血糖稳态的研究过程中，我们发现葡萄糖激酶在神经稳态和免疫稳态中也扮演着非常重要的角色。神经内分泌的稳态调控，以及免疫稳态的调控，将会为今后医药产业的创新奠定重要的理论基础和科学体系。