【行研】溶瘤病毒药物研发现状——跌宕百年,开启新纪元

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【行研】溶瘤病毒药物研发现状——跌宕百年,开启新纪元
溶瘤病毒(Oncolytic Virus, OV)是一类能选择性感染肿瘤细胞并在其中无限复制、裂解、杀死肿瘤细胞并释放出子代病毒颗粒,进一步感染周围肿瘤细胞的病毒。溶瘤病毒疗法作为一种肿瘤的新型治疗方法,与其他治疗方法相比具有复制高效、杀伤效果优良和毒副作用小等优点。在研项目中,除了单独使用外,溶瘤病毒在与化疗药物、免疫检查点抑制剂的联用中也表现出了良好的治疗效果。目前已有4款药物获批上市,是近年肿瘤治疗的热点之一。




01

溶瘤病毒作用机制



溶瘤病毒治疗肿瘤的机制目前在文献论述中主要有两种方式:一种是选择性消灭肿瘤细胞(Selective Tumor Cell Killing),在肿瘤细胞中特异繁殖, 直接溶解肿瘤细胞;另一种是诱导系统性抗肿瘤免疫(Induction of Systematic Anti-tumor Immunity),裂解的肿瘤细胞释放病毒颗粒,通过多种途径激发全身抗肿瘤免疫,如促进肿瘤抗原提呈、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、调节肿瘤微环境、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子等激活机体免疫系统。此外, 也有报道表明有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞,抑制肿瘤血管生成,从而间接发挥抗肿瘤效应,但是溶瘤病毒治疗肿瘤的真正分子和细胞机理并未完全明确。


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图1.溶瘤病毒诱导的局部和全身性抗肿瘤免疫过程
资料来源:Nature Reviews Drug Discovery




02

溶瘤病毒疗法发展史



溶瘤病毒最初发现于20世纪初期,活跃于20世纪中期,但由于当时技术有限,主要都是利用天然的溶瘤病毒,其引发的强烈免疫反应和并发症导致溶瘤病毒疗法效果不佳,而当时化疗和放疗展现了颠覆性的疗效,故而该领域受到冷落。近年来随着病毒学和基因工程技术的不断发展,人们开始对病毒基因进行改造,这大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的疗效、特异性和安全性。2015年美国FDA批准了首款溶瘤病毒疗法溶瘤病毒T-Vec上市。2016年T-Vec又分别在欧洲和加拿大获批上市,标志溶瘤病毒技术的成熟和人们对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可。至此,溶瘤病毒开启了肿瘤治疗的新纪元。


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图2.溶瘤病毒百年发展中的里程碑事件

资料来源:华夏肝脏病学联盟





03

溶瘤病毒产品研发现状



病毒载体


病毒株的选择是OV开发关键要素之一,目前已有10余种病毒用于开发OV。根据病毒基因组核苷酸类型的不同,溶瘤病毒载体可分为DNA病毒载体和RNA病毒载体。DNA 病毒包括腺病毒科、痘病毒科、疱疹病毒科、微小病毒科等。RNA病毒包括小RNA 病毒科、副粘病毒科、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科等。应用最广的4种病毒为腺病毒、疱疹病毒、呼肠孤病和牛痘病毒,其他在研究的还包括新城、柯萨奇、麻疹病毒等。


Cortellis数据显示,截至2021年11月中旬,处于临床研究阶段溶瘤病毒药物有93个,临床前阶段147个,全球共4款OV获批上市。


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图3.溶瘤病毒研发管线分布

资料来源:Cortellis,凯莱英整理


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表1:已上市溶瘤病毒药物

资料来源:Cortellis,各公司官网,凯莱英整理


其中,日本第一三共株式会社的溶瘤病毒产品Delytact,于今年6月被日本厚生劳动省(MHLW)批准,用于治疗恶性胶质细胞瘤。时隔6年,Delytact成为继Imlygic之后,获批的第二个溶瘤单纯疱疹病毒产品,也是世界上首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法药物。根据第一三共的新闻公告,该药物是一款基于单纯疱疹病毒(HSV-1)开发的第三代溶瘤病毒。它通过对HSV基因组的基因工程修改,增强Delytact在肿瘤细胞中选择性复制,并且在裂解肿瘤细胞的同时,激发人体的抗肿瘤免疫反应,从而增强了溶瘤病毒的抗肿瘤活性。


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图4. Delytact作用机制

资料来源:华创证券




04

溶瘤病毒联合疗法打开新的篇章



随着对大多数实体癌固有的瘤内和瘤间异质性的认识日益深入,人们逐渐认识到OV作为单一疗法疗效依然有限,OV的最佳治疗效果可能需要更合理的组合。

2017年9月,《Cell》杂志发表的一篇论文显示,溶瘤病毒药物T-VEC和PD-1抗体药物(帕博利珠单抗)联合对黑色素瘤进行治疗,结果肿瘤缓解率高达62%,其中33%为完全缓解,这一结果大大鼓舞了人们对溶瘤病毒联合疗法的信心。


2021年2月,Oncolytics Biotech发布溶瘤病毒产品Pelareorep联合CAR-T细胞治疗实体瘤的临床前研究数据。结果表明,在小鼠实体瘤模型中,装载Pelareorep的CAR-T细胞极大地改善其持久性和功效。


2021年6月,柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》发表的一篇临床试验论文显示,研究团队开发了一种名为NSC-CRAd-S-pk7的新型疗法,该疗法通过神经干细胞或来自中枢神经系统的祖细胞来递送溶瘤病毒(CRAd-S-pk7),从而实现穿越血脑屏障,在数小时内将溶瘤病毒地送到大脑肿瘤区域。12名恶性胶质瘤患者的平均无进展生存期为9.1个月,总生存期为18.4个月。


大量的证据表明OV和其它疗法具有协同作用的潜力,无论是作为联合疗法还是作为转基因到OV的基因组内。目前有越来越多的OV与免疫疗法的组合出现在临床前和临床的研究阶段。


溶瘤病毒产品极具潜力,溶瘤病毒不仅杀伤效率高、靶向精准、副作用小、成本可控,而且具有和免疫点抑制剂、细胞疗法、化药联合用药的广阔应用前景。在过去的几十年里,溶瘤病毒产品发展迅速,基因工程技术的发展也势必促使其进一步完善。随着病毒改造技术的升级,病毒研究的深入,相信会有更多溶瘤病毒产品进入临床研究,并获得批准用于各种癌症的治疗,我们拭目以待。


参考文献:
[1] 华夏肝脏病学联盟—中国基因治疗发展概况,逐渐兴起,仍需探索.
[2] 华创证券-医药行业创新药周报:Claudin18.2,胃癌治疗潜力靶点.
[3] Macedo N, Miller D M, Haq R, et al. Clinical landscape of oncolytic virus research in 2020[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, 8, 1486-1500.
[4] Zloza, Andrew, Kaufman, et al. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2015, 14, 642-662.
[5] Ribas, Antoni, Dummer, et al. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy.[J]. Cell, 2017, 107, 1109-1119.
[6] Fares J, Ahmed A U, Ulasov I V, et al. Neural stem cell delivery of an oncolytic adenovirus in newly diagnosed malignant glioma: a first-in-human, phase 1, dose-escalation trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22, 1103-1114.
[7] 各公司官网.

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